Samenvatting van de standaard 'TIA' (eerste herziening) van het Nederlands Huisartsen Genootschap

Alkmaar, maart 2005,

In de samenvatting van de eerste herziening van de standaard ‘TIA’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap wordt gesteld dat de meerwaarde van de toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur niet overtuigend is aangetoond (2005:343-8). De argumentatie hiervoor is op zijn zachtst gezegd mager te noemen, terwijl het bewijsmateriaal voor de eventuele vervanger, clopidogrel, nog zwakker is. In hun argumentatie voeren de auteurs aan dat men in de literatuur overwegend van mening is dat de resultaten van de ‘European stroke prevention trial’(ESPS)-2 eerst bevestiging behoeven. Dit kan als bijzonder eenzijdig bestempeld worden.

De mening van de auteurs is voornamelijk gebaseerd op de publicaties van de Antithrombotic Trialist’s Collaboration (ATTC). Deze groep gaat uit van een gecombineerde vasculaire uitkomstmaat als klinische uiting van gegeneraliseerde atherosclerose. Deze visie is in strijd met de huidige fysiologische inzichten dat de vaten in de diverse organen verschillen in zowel trombotische als antitrombotische eigenschappen.1

Uit alle klinische studies is het inmiddels duidelijk dat een eerste beroerte bij een volgende gebeurtenis weer wordt gevolgd door een beroerte en slechts in geringe mate door een andere vasculaire gebeurtenis zoals een myocardinfarct of een perifeer vaatprobleem. Om deze reden stelt Albers dan ook: ‘Het voordeel van anticoagulatietherapieën bij patiënten met recente cerebrovasculaire gebeurtenissen wordt het nauwkeurigst bepaald indien alleen beroerte wordt gekozen als enige uitkomstmaat’.2 De studie die aan deze wens voldoet, is de ESPS-2-studie. De uitkomst van deze studie onderstreept juist de waarde van de combinatie dipyridamol plus acetylsalicylzuur voor de secundaire preventie van beroerte en TIA. Bovendien worden de uitkomsten van deze studie opnieuw bevestigd door de meta-analyse van alle gecontroleerde studies met dipyridamol bij de secundaire preventie van beroerte.3

Voor het alternatief dat in de TIA-standaard wordt aangedragen, clopidogrel, wordt voor de secundaire uitkomstmaat beroerte in de CAPRIE-studie geen statistisch significante verbetering gevonden.4 Het is onbegrijpelijk dat de auteurs van de standaard hieraan kritiekloos zijn voorbij gegaan.

De toepasbaarheid van dipyridamol met vertraagde afgifte in combinatie met acetylsalicylzuur voor de secundaire preventie van beroerte en TIA wordt geadviseerd in zowel de richtlijnen (7e versie) van de American College of Chest Physicians,5 als die van de European Stroke Initiative,6 en staat dus ook diametraal tegenover de conclusie van de ATTC.

Ook voor de verhoging van de dagelijkse dosering acetylsalicylzuur van 50 naar 80 mg per dag ontbreekt alle onderbouwing. Een aantal meta-analysen laat zien dat een dagelijkse acetylsalicylzuurdosering hoger dan 50 mg geen verbetering geeft van het therapeutische effect en hooguit leidt tot een toename van het aantal bloedingen.7 8

Conclusie: de patiënt, aan wie een dubbele risicoreductie wordt onthouden, trekt aan het kortste eind. Duidelijk een gemiste kans.

Utrecht, april 2005,

Graag maken wij van de gelegenheid gebruik onze opvattingen inzake het gebruik van dipyridamol bij patiënten met een TIA of beroerte nog enigszins toe te lichten. In de recentste versie van de meta-analysen van de ATTC valt te lezen dat het toevoegen van dipyridamol aan acetylsalicylzuur niet duidelijk leidt tot verdere reductie van belangrijke cardiovasculaire complicaties, hoewel de ESPS-2-studie suggereert dat er een reductie in het aantal beroerten op zou kunnen treden. Dat uitkomsten van een trial eerst bevestiging behoeven alvorens tot waarheid te kunnen worden verheven, is een inzicht dat maar al te gemakkelijk wordt genegeerd. In ons verzoek om bevestiging van de resultaten van deze studie staan wij overigens beslist niet alleen. Ook andere Nederlandse collegae toonden zich in dit tijdschrift onzeker over de waarde van de toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur.1

Het gaat ons te ver om, zoals Houben suggereert, de waarde van dipyridamol uitsluitend te beoordelen op cerebrovasculaire uitkomstmaten. TIA’s en beroerten zijn immers uitingen van hart- en vaatziekte en van de mensen met een beroerte overlijdt een groot deel uiteindelijk aan de gevolgen van een hartinfarct. Verschillen tussen vaten in diverse organen zijn dan ook hooguit van relatieve aard. Wij betwijfelen of de nieuwe meta-analyse daadwerkelijk nieuw licht op de materie werpt, daar deze overwegend berust op de ESPS-2-studie.

Houbens opmerkingen over de CAPRIE-studie zijn naar onze smaak misleidend, daar in dit onderzoek de effectiviteit van clopidogrel 75 mg per dag met die van acetylsalicylzuur 325 mg per dag bij patiënten met een recente beroerte, een recent myocardinfarct of symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden wordt vergeleken. Clopidogrel doet het op de samengestelde uitkomstmaat ‘beroerte, hartinfarct en vasculaire sterfte’ enigszins beter dan acetylsalicylzuur. Dat het verschil niet significant is in de subgroep die een beroerte kreeg, is niets bijzonders. Belangrijker is dat clopidogrel in de subgroep die werd geïncludeerd vanwege een recente beroerte, niet onderdoet voor acetylsalicylzuur.

De argumenten voor verhoging van de dagelijkse dosis acetylsalicylzuur van 30 naar 80 mg per dag, zijn in onze oorspronkelijke publicatie aangegeven. De laagste dosering van meer dan 50 mg die verkrijgbaar is, is die van 80 mg. Bovendien wordt deze dosering ook bij cardiale patiënten gebruikt.