artikel
In maart 2004 meldde de firma Eli Lilly dat het gebruik van olanzapine bij patiënten met een dementiesyndroom leidt tot een toegenomen kans op cerebrovasculaire complicaties (belangrijke veiligheidsinformatie over olanzapine en het risico van sterfte en beroerte bij oudere patiënten met aan dementia gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen; ‘Geachte collega’-brief; Eli Lilly, Nederland, 2004; www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/start.htm, scrollen naar 9 maart 2004). Eerder meldde de firma Janssen-Cilag dat het gebruik van risperidon bij patiënten met dementie de kans op een beroerte vergroot (Risperdal (risperidone) and cerebrovascular adverse events in placebo-controlled dementia trials; ‘Dear healthcare professional’-brief; Janssen-Ortho, Canada, 2002; www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/risperdal1_e.html).
Olanzapine en risperidon behoren tot de groep atypische antipsychotica. Vergeleken met de klassieke antipsychotica (waarvan haloperidol als prototype kan gelden) vertonen de atypische antipsychotica een minder sterke binding aan de dopamine(D2)-receptor en een sterkere binding aan de serotonerge receptoren, waardoor de kans op extrapiramidale bijwerkingen geringer is – maar zeker niet afwezig, met name bij hogere doseringen.1 Alleen bij clozapine kan men stellen dat de kans op parkinsonisme gering is. Het is onduidelijk via welke mechanismen atypische antipsychotica de kans op beroerten beïnvloeden. Alle atypische antipsychotica geven middels blokkade van de ?1-adrenerge (en deels ook van de cholinerge) receptor een toegenomen kans op orthostatische hypotensie en collaps; daarom wordt geadviseerd om terughoudend te zijn met deze medicatie bij patiënten met cardiovasculair lijden. Daarnaast beïnvloeden de atypische antipsychotica de lipidehuishouding en kunnen ze aanleiding geven tot hyperglykemie.
klinische gegevens
De waarschuwing betreffende olanzapine is gebaseerd op analyse van patiëntengegevens uit 5 gerandomiseerde klinische studies, waarin het gebruik van olanzapine bij patiënten met een dementiesyndroom is vergeleken met placebogebruik (tabel 1) (Zyprexa (olanzapine) and cerebrovascular adverse events in placebo-controlled elderly dementia trials; ‘Dear healthcare professional’-brief; Eli Lilly, Canada, 2004; www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/zyprexa_hpc_e.html). Deze studies zijn door Eli Lilly geanonimiseerd gepresenteerd. Twee studies zijn echter via Pubmed herleidbaar tot een publicatie.2 3 Gegevens over de patiënten met een beroerte zijn in de gepubliceerde studies niet terug te vinden. De duur van de studies varieerde van 6 tot 10 weken en de dosering van olanzapine bedroeg 1-15 mg. Het risico op de ontwikkeling van een beroerte bij gebruik van olanzapine blijkt ruim 3 maal zo groot te zijn als bij placebogebruik (1,3 versus 0,4). Patiënten met een leeftijd boven de 75 jaar of met gemengde of vasculaire dementie vertoonden een sterk verhoogd risico op het krijgen van een beroerte. Ook bleek er, onafhankelijk van de dosering en de duur van de behandeling, een toegenomen kans op overlijden te zijn bij het gebruik van olanzapine versus het gebruik van placebo (3,5 versus 1,5).
Het effect van risperidon op de kans dat er een beroerte optreedt bij patiënten met een ernstige tot matig ernstige dementie is in 2002 bepaald op basis van 4, alweer door de producent anoniem gepresenteerde, studies (tabel 2) (Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency. Summary of clinical data on cerebrovascular adverse events (CVAEs) in randomised clinical trials of risperidone conducted in patients with dementia; 2004; http://medicines.mhra.gov.uk/ourwork/monitorsafequalmed/safetymessages/…). Drie van de studies zijn op basis van patiëntenaantallen herleidbaar tot gepubliceerde studies.4-6 De totale studieduur varieerde van 8 tot 12 weken. De dosering van risperidon bedroeg 0,5-2 mg. Ook hier bleek de kans op een beroerte bij het gebruik van risperidon ruim 3 maal zo groot te zijn als bij gebruik van placebo (3,2 versus 1,0).
Verdere data betreffende de relatie tussen antipsychotica en de kans op een beroerte zijn zeldzaam. Canadese onderzoekers hebben recent een retrospectieve cohortstudie in de algemene bevolking verricht waarbij de gegevens van ongeveer 1,4 miljoen patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 81 jaar werden geanalyseerd; er werd geen statistisch significant verschil in incidentie van cerebrovasculaire accidenten aangetoond tussen gebruikers van olanzapine (n = 3421), risperidon (n = 6964) en typische antipsychotica (n = 1015).7
indicatiestelling
Op basis van de voorgaande meldingen kunnen enkele aandachtspunten worden aangegeven. In de eerste plaats moet er kritischer worden gekeken naar de indicaties voor het gebruik van atypische antipsychotica. In verpleeghuizen in de Verenigde Staten worden atypische antipsychotica inmiddels meer voorgeschreven dan de klassieke antipsychotica.8 De bezorgdheid over het toegenomen gebruik van antipsychotica in verpleeghuizen leidde in 1987 in de Verenigde Staten tot wetgeving (Omnibus Reconciliation Act) waarbij criteria voor antipsychoticagebruik werden vastgelegd. Toetsing van de praktijk in het Verenigd Koninkrijk aan deze Amerikaanse wettelijke criteria voor het gebruik van antipsychotica in verpleeghuizen liet zien dat veelvuldig antipsychotica werden voorgeschreven buiten de geformuleerde indicaties om.9 10 Zo is de effectiviteit van atypische antipsychotica bij de behandeling van gedragsstoornissen van patiënten met dementie – anders dan bij de behandeling van het delirium – nog onvoldoende aangetoond.11 Indien toch moet worden begonnen met een antipsychoticum verdient veelal haloperidol de voorkeur (www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/conceptdelir.pdf/vi…).12-14
informatie over bijwerkingen
De recente waarschuwing roept ook andere vragen op. Zo blijkt de voorlichting die de producenten van olanzapine en risperidon geven over de risico’s van deze middelen minimaal. De informatie over de geanalyseerde studies is niet in alle landen gelijk geweest. In sommige landen is globale informatie betreffende de onderzochte studies in de brief aan de artsen vermeld, in andere landen (waaronder Nederland) zijn geen nadere details meegedeeld. Op basis van de verstrekte informatie is bijvoorbeeld niet na te gaan hoe de diagnose ‘beroerte’ is gesteld, wat de kwaliteit van de trials is en hoe de verdeling van comorbiditeit in de groepen mét en zonder beroerte was. Men mag verlangen dat conclusies betreffende bijwerkingen op basis van goede informatie voor eenieder controleerbaar zijn. Meer openheid vanuit de farmaceutische industrieën en de betrokken onderzoeksgroepen zou wenselijk zijn.
Een ander punt van zorg betreft de verschillen in productinformatie (IB-teksten) over olanzapine en risperidon. Beide middelen geven een vergelijkbare toename van de kans op een beroerte bij patiënten met dementie. Echter, alleen in de IB-tekst van olanzapine wordt inmiddels het gebruik bij deze patiëntengroep ontraden. Volgens de IB-tekst van risperidon kan dit middel nog steeds worden voorgeschreven voor de indicatie ‘agressie’ bij patiënten met dementie. Het College ter beoordeling van geneesmiddelen adviseert op dit moment slechts om risperidon ‘niet voor te schrijven aan patiënten met een dementie met daarbij een beroerte, hypertensie of diabetes in de anamnese’ (www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/start.htm). Het is onduidelijk wat de rechtvaardiging is voor dit verschil in benadering. De overheid laat het blijkbaar over aan de behandelend artsen en de producenten van de geneesmiddelen om te besluiten wat er dient te gebeuren met het geconstateerde risico op een beroerte.
Kortom, er blijft nog veel onduidelijkheid bestaan omtrent de kans op een beroerte door antipsychotica bij patiënten met dementie. De meldingen geven echter wel aanleiding om extra zorgvuldig met deze medicijnen om te gaan. Hierbij dient gebruik te worden gemaakt van bestaande richtlijnen van de verschillende beroepsgroepen en er moet nadrukkelijk aandacht worden besteed aan niet-medicamenteuze interventies en het tijdig staken van de medicatie. Vooral bij patiënten met een vasculaire dementie of meerdere vasculaire risicofactoren moet de kans op de ontwikkeling van een beroerte nadrukkelijk worden afgewogen tegen de risico’s van het niet voorschrijven van atypische antipsychotica. Zolang niet duidelijk is hoe risperidon en olanzapine de kans op het ontstaan van een beroerte beïnvloeden, kan niet worden uitgesloten dat er sprake is van een klasse-effect, hetgeen betekent dat ook met andere atypische antipsychotica terughoudend moet worden omgegaan bij patiënten met een cardiovasculair belaste voorgeschiedenis.
De werkgroep Klinische Gerontofarmacologie bestond uit de volgende leden: dr.T.J.M.van der Cammen, E.J.M.van Melick en C.K.Mannesse, internisten-klinisch geriaters; dr.P.A.F.Jansen, internist-klinisch geriater en klinisch farmacoloog; O.J.de Vries, C.Schölzel-Dorenbos en R.Vingerhoets, klinisch geriaters; dr.R.J.van Marum, klinisch geriater en klinisch farmacoloog; W.Knol, arts en buitengewoon lid; prof.dr.P.G.A.M.de Smet, apotheker en klinisch farmacoloog.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Kasper S, Tauscher J, Küfferle B, Hesselmann B, Barnas C, Brücke T. IBZM-spect imaging of dopamine D2 receptors with typical and atypical antipsychotics. Eur Psychiatry 1998;13(Suppl 1):9s-14s.
Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN, et al. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The HGEU Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000;57:968-76.
De Deyn PP, Carrasco MM, Deberdt W, Jeandel C, Hay DP, Feldman PD, et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of psychosis with or without associated behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2004;19:115-26.
Brodaty H, Ames D, Snowden J, Woodward M, Kirwan J, Clarnette R, et al. A randomized placebo controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis in dementia. J Clin Psychiatry 2003;64:134-43.
De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, Bocksberger JP, Dautzenberg PLJ, Eriksson S, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999;53:946-55.
Katz I, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M, et al. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry 1999;60:107-15.
Herrmann N, Mamdani M, Lanctot KL. Atypical antipsychotics and risk of cerebrovascular accidents. Am J Psychiatry 2004;161:1113-5.
Liperoti R, Mor V, Lapane KL, Pedone C, Gambassi G, Bernabei R. The use of atypical antipsychotics in nursing homes. J Clin Psychiatry 2003;64:1106-12.
Oborne CA, Hooper R, Li KC, Swift CG, Jackson SH. An indicator of appropriate neuroleptic prescribing in nursing homes. Age Ageing 2002;31:435-9.
Oborne CA, Hooper R, Swift CG, Jackson SH. Explicit, evidence-based criteria to assess the quality of prescribing to elderly nursing home residents. Age Ageing 2003;32:102-8.
Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill SE, Hillmer MP, Rochon PA. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: systematic review. BMJ 2004;329:75.
Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Multidisciplinaire richtlijn delirium. Conceptrichtlijn. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2004.
IJpma-Bakker MEM, Glas ER, Hagens JHAM, Hensels JGH, Rondas AALM, Saltet ML. Richtlijn Probleemgedrag. Tijdschr Verpleeghuisgeneeskd 2002;26:5-31.
Wind AW, Gussekloo J, Vernooij-Dassen MJFJ, Bouma M, Boomsma LJ, Boukes FS. NHG-standaard Dementie. 2e herziening. Huisarts Wet 2003;46:754-67.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Haarlem, januari 2005,
In het commentaar van Van Marum en Jansen (2005:165-7) wordt de toegenomen kans op beroerte bij olanzapine of risperidon afgezet tegen het effect van placebogebruik. Antipsychotica, en dus ook de atypische, worden echter zelden voorgeschreven aan patiënten die geen psychotische klachten of gedragsstoornissen hebben. Het gaat om patiënten bij wie zich door onderliggende ziekten – een neurodegeneratieve aandoening of een vasculair beschadigd brein bijvoorbeeld – psychotische klachten hebben ontwikkeld en bij wie de kans op beroerte a priori al groter is. Deze patiënten kan men zelden met een placebo afdoende behandelen. Met andere woorden: worden er niet twee verschillende patiëntengroepen met elkaar vergeleken, een groep met psychotische verschijnselen waarvoor een antipsychoticum nodig is en een groep die er wellicht beter aan toe is? Wat mij veel interessanter lijkt, is een vergelijking tussen behandeling met een klassiek en een aspecifiek antipsychoticum, zodat een zuiverder risicoschatting mogelijk is.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, februari 2005,
Van Marum en Jansen becommentariëren, mede namens de werkgroep Klinische Gerontofarmacologie van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, op een heldere en constructieve wijze de manier waarop de farmaceutische industrie is omgegaan met gegevens over de toegenomen kans op een beroerte na gebruik van olanzapine of risperidon bij patiënten met dementie (2005:165-7). Ze laten zien dat het onduidelijk blijft hoezeer het gebruik van de atypische antipsychotica olanzapine en risperidon door patiënten met dementie de kans op een beroerte vergroot. Bovendien is het precieze mechanisme onbekend. Omdat er sprake zou kunnen zijn van een klasse-effect concluderen de auteurs terecht dat er terughoudend moet worden omgegaan met het voorschrijven van alle atypische antipsychotica bij demente patiënten, vooral bij patiënten met vasculaire dementie of meerdere vasculaire risicofactoren.
Graag wil ik echter enige toelichting geven op de volgende zin uit het artikel, in het bijzonder op het gedeelte tussen gedachtestrepen: ‘Zo is de effectiviteit van atypische antipsychotica bij de behandeling van gedragsstoornissen van patiënten met dementie – anders dan bij de behandeling van het delirium – nog onvoldoende aangetoond.’ Er is namelijk geen bewijs voor de effectiviteit van atypische antipsychotica bij de behandeling van delirium bij dementie. Ook voor demente somatisch zieke patiënten (met uitzondering van patiënten met een hypokinetisch-rigide syndroom en patiënten met een Lewy-lichaampjesdementie) is haloperidol het middel van eerste keuze bij de behandeling van delirium.1 Er is geen wetenschappelijk bewijs voor effectiviteit van een andere (specifieke) behandeling van delirium bij patiënten met dementie. Ook bij deze patiënten kan de voorkeur worden gegeven aan behandeling van het delirium met een antipsychoticum dat een zwakke anticholinerge (en anti-α-adrenerge) werking heeft, zoals haloperidol. Ingeval haloperidol onvoldoende effect heeft of gecontraïndiceerd is, kan eventueel het gebruik van een acetylcholinesteraseremmer zoals rivastigmine overwogen worden, vooral bij vermoeden van Lewy-lichaampjesdementie, die klinisch niet van een langdurig delirium te onderscheiden is.1
Er zijn weliswaar aanwijzingen uit open onderzoek dat de atypische antipsychotica risperidon, olanzapine en waarschijnlijk quetiapine een zinvolle alternatieve behandeling zouden kunnen vormen voor somatisch zieke patiënten met delirium, maar in de richtlijn ‘Delirium’ wordt behandeling van delirium met atypische antipsychotica bij patiënten met premorbide cognitieve achteruitgang ontraden wegens de (deliriumopwekkende) anticholinerge en anti-α-adrenerge werking van deze middelen en de toegenomen kans op beroerte.1
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn Delirium. Amsterdam: Boom; 2004.
(Geen onderwerp)
Utrecht, februari 2005,
Collega Hafkamp vraagt zich af of de toegenomen kans op het krijgen van een beroerte bij gebruikers van atypische antipsychotica het gevolg zou kunnen zijn van een verschil in onderliggende ziekten tussen deze patiëntengroep en de groep placebogebruikers. Het probleem is dat dit niet met zekerheid te ontkennen of te bevestigen is. De betrokken farmaceutische firma’s hebben daarvoor in hun toelichtingen te weinig achtergrondgegevens beschreven. Wel kan gesteld worden dat het volgens de beschikbare informatie in alle gevallen om gerandomiseerde studies gaat, waardoor de kans op selectiebias minder groot is. Tot het tegendeel bewezen is, gaan wij uit van de gepresenteerde informatie en adviseren wij om terughoudend te zijn met het voorschrijven van atypische antipsychotica bij patiënten met dementie. Wij geven dit advies niet alleen vanwege de toegenomen kans op een beroerte, maar ook vanwege het gebrek aan effectiviteit van antipsychotica bij de behandeling van neuropsychiatrische symptomen bij dementie.1 Overigens kan hierbij vermeld worden dat de firma Bristol-Myers Squibb recent (31 januari 2005) heeft meegedeeld dat ook het atypische antipsychoticum aripiprazol een verhoogd risico op een beroerte lijkt te geven (placebo: 0,6%; aripiprazol: 1,3%). De firma benadrukt hierbij dat aripiprazol niet voorgeschreven dient te worden aan patiënten die lijden aan dementie met gedragsstoornissen of psychose (www.cbg-meb.nl/nl/docs/nieuws/dd-abilify.pdf).
Van der Mast houdt onzes inziens terecht een pleidooi voor het gebruik van haloperidol als eerste keus bij het delirium. Wij onderschrijven haar stelling dat voor de effectiviteit van atypische antipsychotica bij delirante patiënten met dementie onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing bestaat. Blijkbaar hebben wij ons niet helder genoeg uitgedrukt in ons commentaar. Met Van der Masts aanvullingen is deze onduidelijkheid weggenomen.
Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA 2005;293:596-608.