Methoden van urineverzameling voor het bepalen van microalbuminurie: tijd voor consensus

Groningen, oktober 2004,

Bakker en De Grauw bespraken recent de verschillende methoden voor het vaststellen van microalbuminurie (2004:2012-5). Op grond van literatuur komen zij tot de aanbeveling om screening en follow-up te laten plaatsvinden met behulp van meting van de albumine-creatinineratio in een 1e ochtendurine en daarbij geslachtsafhankelijke afkapgrenzen te hanteren. Wij willen graag wat betreft screening een aantal kanttekeningen plaatsen.

Ten eerste, in vrijwel alle onderzoeken waarin men naging welke methode het beste voorspelt of iemand microalbuminurie heeft, werd in één en dezelfde urineverzameling zowel de voorspellende test (albumineconcentratie en/of albumine-creatinineratio in ochtendurine) als ook de referentiewaarde bepaald (getimede albuminurie). Dit is niet conform de praktijk, schakelt dag-tot-dagvariatie binnen één patiënt uit en is daardoor een niet optimale onderzoeksopzet.

Wij hebben daarom recent in een representatief steekproef van de Nederlandse bevolking (n = 2527) onderzocht welke bepaling in een ochtendurine het beste voorspelt of iemand microalbuminurie heeft.1 Daarbij werden als referentie twee 24-uursurineverzamelingen verricht, die plaatsvonden twee maanden na het inleveren van de ochtendurine. Microalbuminurie werd gedefinieerd als een gemiddelde albumine-excretie ≥ 30 mg/24 h, in afwezigheid van sedimentsafwijkingen. Met ROC-curve-analyse bleek dat bepaling van alleen de albumineconcentratie in de ochtendurine goed kan voorspellen wie microalbuminurie blijkt te hebben (‘oppervlakte onder de curve’; AUC: 0,92). De voorspellende waarde van de albumineconcentratie bleek bovendien vergelijkbaar met die van de albumine-creatinineratio (AUC 0,93, verschil niet significant). Vervolgens werd nagegaan of het voorspellend vermogen van de albumine-creatinineratio kon worden verbeterd door gegevens van de beide geslachten separaat te analyseren. Dit bleek niet het geval.

Ten tweede, het is goed te beseffen dat de geadviseerde geslachtsspecifieke afkappunten voor de albumine-creatinineratio matig gevalideerd zijn en dat andere auteurs lagere waarden voorgesteld hebben, namelijk voor mannen ongeveer 2 g/mol en voor vrouwen ongeveer 3 g/mol.2 In ons onderzoek bleek zelfs dat door gebruik te maken van deze lagere afkappunten er een aanzienlijk aantal fout-negatieve testuitslagen was: van de 153 personen die later microalbuminurie bleken te hebben werden er 53 niet geïdentificeerd. Ook het traditionele afkappunt voor albumineconcentratie in de ochtendurine (20 mg/l voor beide geslachten) bleek aan de hoge kant. Hiermee bleken namelijk 47 van de 153 personen met microalbuminurie niet geïdentificeerd te worden.

Wij zijn het volledig eens met Bakker en De Grauw dat er een uniforme en patiëntvriendelijke werkwijze voor het vaststellen van microalbuminurie moet komen. Om screening zo simpel mogelijk te houden en de kosten ervan op macro-economisch niveau zo laag mogelijk, concluderen wij echter dat bepaling van albumineconcentratie in een ochtendurine volstaat en dat bepaling van de albumine-creatinineratio geen toegevoegde waarde heeft. Alleen die personen met een albumineconcentratie boven een bepaald afkappunt moeten worden gevraagd een getimede urineverzameling te verrichten om de diagnose te bevestigen. Dit afkappunt moet onzes inziens lager liggen dan traditioneel gebruikelijk. Wij beseffen dat discussie mogelijk is. Zowel de International als de American Society for Nephrology is momenteel in breed gedragen organisaties als onder andere de Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K-DOQI) bezig tot consensus te komen. Het is wellicht verstandig deze richtlijnen af te wachten voordat nationaal een standpunt wordt ingenomen.

Leeuwarden, november 2004,

In hun reactie onderschrijven Gansevoort et al. onze aanbeveling om microalbuminurie vast te stellen met één uniforme en tevens patiëntvriendelijke werkwijze voor het verzamelen van de urine. Dat doet ons genoegen. Zij plaatsen echter nog enkele kanttekeningen die uitnodigen tot een reactie.

Over de wijze waarop de verschillende onderzoeken nagingen welke methode het beste voorspelt of iemand microalbuminurie heeft, stellen Gansevoort et al. dat het een niet-optimale onderzoeksopzet is om in één en dezelfde urineverzameling zowel de voorspellende test als de referentietest uit te voeren. Dit bevreemdt ons, aangezien dit een geaccepteerde procedure is in het toetsen van een diagnostische test. Gansevoort et al. hebben daarom onderzocht welke bepaling, de albumineconcentratie of de albumine-creatinineratio, het beste voorspelt of iemand twee maanden later microalbuminurie heeft. Op deze onderzoeksopzet is echter net zo veel, zo niet meer aan te merken. De beïnvloeding van de albumine-uitscheiding door allerlei fysiologische en pathologische processen is groot, zoals wij in ons overzicht beschreven hebben. Het gevolg is dat, zeker rondom de afkapwaarden, patiënten hierdoor twee maanden later gemakkelijk anders geclassificeerd kunnen worden met de referentietest. Daarom is het aan te bevelen om de urine voor de referentietest gelijktijdig met of aansluitend op de urine voor de te toetsen test (‘voorspellende test’) te verzamelen en niet twee maanden later. Mogelijk dat deze beperking van het onderzoek van Gansevoort et al. er de oorzaak van is dat zij geen verschil vinden in het voorspellende vermogen van de albumineconcentratie en de albumine-crea-tinineratio. In eerder onderzoek (n = 2394) is wel degelijk verschil gevonden ten faveure van het voorspellende vermogen van de albumine-creatinineratio.1 Bovendien kan hierdoor ook de lage sensitiviteit (53 fout-negatieven op 153 positieven: sensitiviteit 65%) in hun onderzoek worden verklaard.

Bij de door ons voorgestelde afkappunten voor de albumine-creatinineratio hebben wij ons geconformeerd aan de inderdaad matig gevalideerde aanbevelingen van de WHO. Zoals beschreven, lijken deze afkappunten op basis van het door ons aangehaalde onderzoek1 aan de hoge kant, hetgeen door Gansevoort et al. bevestigd wordt. Voor de algemeen gebruikte afkapgrens voor de albumineconcentratie (20 mg/l) geldt dat overigens evenzeer; een grens van omstreeks 15 mg/l lijkt reëler.1 Dat Gansevoort et al. zelfs met deze lagere grenzen een aanzienlijk aantal fout-negatieven vonden, is naar ons idee niet verwonderlijk op basis van de reeds genoemde beperkingen van hun onderzoek. Uit het door ons aangehaalde onderzoek bleek met deze lagere grenzen en de door ons geprefereerde onderzoeksopzet een sensitiviteit van > 95% haalbaar.

Gansevoort et al. suggereren om bij patiënten die op basis van de albumineconcentratie of de albumine-creatinineratio microalbuminurie hebben, alsnog een getimede urineverzameling te doen teneinde de diagnose ‘microalbuminurie’ te bevestigen. Hoewel geen gegevens omtrent het aantal fout-positieven in hun nog niet gepubliceerde onderzoek worden verstrekt, kunnen wij ons dat in samenhang met hun onderzoeksopzet voorstellen. Echter, het lijkt ons voor de dagelijkse praktijk niet gewenst. Gezien de goede overeenstemming tussen de verschillende indicatoren voor microalbuminurie, stellen wij dan ook dat een getimede urineverzameling noch voor het vaststellen, noch voor de follow-up van microalbuminurie nodig is. Mede gezien de veelheid van gebruikte procedures voor de verzameling van urine voor microalbuminurie2 3 lijkt het ons uit het oogpunt van patiëntenbelang zinvol om op korte termijn eenheid hierin te brengen. Het zou mooi zijn als internationaal gedragen richtlijnen daartoe een bijdrage zouden kunnen leveren, maar laten wij daar niet (te lang) op wachten.