Succesvolle behandeling van 3 langdurig delirante oudere patiënten met de cholinesteraseremmer rivastigmine

Inleiding

Veel oudere patiënten in het algemeen ziekenhuis worden delirant. Recent werd in dit tijdschrift de standaard ‘Delier bij ouderen’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap besproken.1 Een delier is, mits herkend, goed te behandelen met haloperidol en is dan meestal na 10-12 dagen weer opgeklaard. Echter, er bestaat een serieuze kans op een langdurig beloop.2-5 Van de ouderen blijft 15 langer dan 30 dagen delirant. Een dergelijk beloop leidt tot langdurige zorg, gaat samen met een hoge morbiditeit en heeft een slechte prognose.3 6-8 In de praktijk wordt na een aantal weken, als er onvoldoende effect is met standaardbehandeling, ook wel van een ‘chronisch beloop’ gesproken.

De gebruikelijke behandeling van een patiënt met een delier bestaat uit het opsporen en het behandelen van de somatische oorzaken en het zo gunstig mogelijk inrichten van de fysieke en sociale omgeving van de patiënt: hem of haar oriënteren op de realiteit, dagstructuur bieden, geruststellen, voorkómen van sensorische over- of onderprikkeling en voorlichting geven aan de familie van patiënt.1 3 9-11 Bij ernstige en langdurige opwinding of agitatie zal medicatie worden voorgeschreven in de vorm van antipsychotica, bij voorkeur haloperidol, soms gecombineerd met benzodiazepinen zoals oxazepam of lorazepam.1-9

De cholinesteraseremmer rivastigmine is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie van het alzheimertype.12 In de praktijk lijkt rivastigmine de aandacht te verbeteren. Dit mogelijke effect wordt ook bij de behandeling van dementie met Lewy-lichaampjes beschreven.12-14 Eerder bleek de klassieke cholinesteraseremmer fysostigmine succesvol bij de behandeling van het anticholinerge delier.15 16 Ook in enkele casuïstische mededelingen beschrijft men de succesvolle behandeling van het delier met moderne cholinesteraseremmers.17-20

Een aantal chronisch delirante patiënten van de afdeling Geriatrie van het Medisch Centrum Alkmaar werd behandeld met rivastigmine. In dit artikel doen wij verslag van onze bevindingen.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 85-jarige man, werd opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde in verband met pijn door een osteoporotische wervelfractuur van L_III. De voorgeschiedenis vermeldde hernia nuclei pulposi, hypertensie, angina pectoris en cognitieve stoornissen. Op dag 2 van de opname werd patiënt delirant met motorische onrust, aandachtsstoornissen en visuele hallucinaties, waarschijnlijk door een combinatie van pijn en het gebruik van morfinomimetica, te weten piritramide 10 mg 4 dd sinds de opname, dat na 2 dagen werd omgezet in fentanyl 75 mg. De symptomen verdwenen niet na behandeling met haloperidol 2,5 mg 3 dd en lorazepam 1 mg 3 dd. Door de aanhoudende pijn kon de fentanyl niet meteen worden gestaakt. Na 2 weken werd de toediening van haloperidol en lorazepam gestaakt en werd patiënt gedurende 14 dagen behandeld met risperidon, zonder succes. Extrapiramidale symptomen werden niet waargenomen.

Vervolgens kreeg patiënt rivastigmine in dosis oplopend tot 9 mg per dag. De aandacht, de oriëntatie en het geheugen verbeterden en de motorische onrust verminderde bij een dosering van 1,5 mg 2 dd binnen 2 dagen na aanvang van de behandeling. Na 5 dagen verdwenen de visuele hallucinaties, bij de dosering van 3 mg 2 dd. Patiënt werd voor revalidatie en herstel overgeplaatst naar een verpleeghuis. Twee maanden later was zijn bewustzijn helder en werd verder klinisch onderzoek verricht. Patiënt gebruikte toen rivastigmine 12 mg. De klinische diagnose luidde ‘globaal dementiesyndroom, waarschijnlijk van het alzheimertype’. Deze diagnose werd ondersteund door aanvullend beeldvormend onderzoek (MRI) en neuropsychologisch onderzoek. De ‘mini-mental state examination’(MMSE)-score bedroeg bij patiënt 10 punten (maximumscore is 30); dit paste bij gevorderde dementie. Het gebruik van rivastigmine werd voortgezet.

Patiënt B, een 79-jarige man, werd opgenomen op de afdeling Geriatrie wegens visuele hallucinaties en lichte geheugenstoornissen. De voorgeschiedenis vermeldde een myocardinfarct en een beroerte. Hij gebruikte timolol en latanoprost-oogdruppels in verband met glaucoom. Vanwege de hallucinaties werd bij een polikliniekbezoek 2 jaar eerder olanzapine 5 mg 1 dd voorgeschreven. Destijds bestonden noch cognitieve stoornissen, noch extrapiramidale symptomen. Patiënt werd toenemend delirant op dag 2 van de opname met motorische onrust en wisselend bewustzijn. Hij kreeg koorts (38,2°C), die op een urineweginfectie bleek te berusten. De behandeling met olanzapine werd gestopt en aangezien van timolol bekend is dat het verwardheid kan veroorzaken, werd toediening van dit middel in overleg met een oogarts tijdelijk gestaakt. Twee pneumonieën compliceerden het beloop. Na behandeling en optimalisering van de somatische toestand bleef patiënt delirant ondanks behandeling met verschillende antipsychotica: haloperidol tot 2 mg 3 dd van dag 2 van opname tot dag 15 en risperidon 0,5 mg 2 dd gedurende 14 dagen.

Na 4 weken werd behandeling met rivastigmine ingezet. Elke 2 dagen werd de startdosering van 1,5 mg 2 dd opgehoogd. Binnen 6 dagen, bij gebruik van 4,5 mg 2 dd, klaarde het delier volledig op: de aandacht verbeterde, patiënt werd rustig, het dag-nachtritme herstelde zich en de hallucinaties verdwenen. Bij tijdelijke verlaging van de rivastigmine tot 3 mg 2 dd, vanwege misselijkheid en braken, nam de onrust weer toe. Na 3 weken behandeling met de maximale dosering van 6 mg 2 dd was patiënt dusdanig opgeknapt dat een tevoren geregelde plaats in een verpleeghuis werd afgezegd en hij naar huis werd ontslagen. Op dat moment bedroeg de MMSE-score 24/30 punten. Bij nadere klinische diagnostiek bleek hij te lijden aan een dementie van het alzheimertype, met sinds een jaar geheugenstoornissen, apraxie, stoornissen van gnosis en oriëntatie en verandering van sociaal functioneren. Dit werd ondersteund door het neuropsychologische testprofiel. Patiënt ging door met het gebruik van rivastigmine.

Patiënt C, een 81-jarige man, werd na een val van een ladder met een humerusfractuur opgenomen op de afdeling Neurologie omdat een subduraal hematoom werd vermoed. De voorgeschiedenis vermeldde linkerventrikelhypertrofie op basis van hypertensie, en angina pectoris in functionele klasse II volgens de New York Heart Association. Patiënt had verder een lichte normochrome normocytaire anemie en maakte een urineweginfectie door. Nadat een subduraal hematoom was uitgesloten, werd hij overgeplaatst naar de afdeling Orthopedie voor operatie van zijn arm. Vanaf de eerste dag van de opname was patiënt ernstig delirant met aandachtsstoornis, motorische onrust en desoriëntatie. Hij werd behandeld met haloperidol tot 5 mg 2 dd. Postoperatief nam de ernst van de symptomen toe en ook bestonden er visuele hallucinaties. Behandeling met haloperidol tot 1,5 mg 3 dd en later met risperidon 1 mg 2 dd had onvoldoende effect. De voorgeschiedenis van patiënt vermeldde geen extrapiramidale symptomen. Als oorzaken voor het delier werd gedacht aan de operatie, een mogelijke commotio cerebri, de matige somatische conditie met anemie, een urineweginfectie en pijn. Patiënt werd 3 weken na het ontstaan van het delier overgeplaatst naar de afdeling Geriatrie. Het delier nam niet in ernst af, ondanks behandeling van de urineweginfectie en de niet-medicamenteuze ondersteuning.

Na 4 weken werd behandeling ingesteld met rivastigmine. Bij een dosering van 3 mg 2 dd was er reeds na 3 dagen een klinisch evidente verbetering te zien met minder onrust en angst en zonder hallucinaties. Na een week was het delier volledig opgeklaard bij inmiddels gebruik van 4,5 mg 2 dd rivastigmine. Een maand na ontslag vermeldde de heteroanamnese dat patiënt weer functioneerde op het premorbide niveau, zonder enige cognitieve en functionele beperking. De behandeling met rivastigmine werd afgebouwd.

beschouwing

Anticholinerge pathogenese

De 3 hier beschreven patiënten waren langdurig, chronisch delirant en conventionele therapie had bij hen onvoldoende effect gesorteerd. De precieze pathogenese van het delier is onbekend. Echter, uit experimenteel onderzoek bij mens en dier komen sterke aanwijzingen voor een acetylcholinedeficiëntie – waarbij verbindingen met het dopaminerge en het serotonerge neurotransmittersysteem van groot belang zijn – als uiteindelijke gemeenschappelijke pathogenetische route bij sommige vormen van delier. Zo kan (a) anticholinerge medicatie een delier veroorzaken, kunnen (b) cholinesteraseremmers een dergelijk delier opheffen, bestaat er (c) een correlatie tussen de mate van verhoogde anticholinerge activiteit in serum, plasma en liquor en de ernst en de duur van de cognitieve stoornissen en het delier, gaan (d) hypoxie, hyperglykemie en thiaminedeficiëntie gepaard met verminderde cerebrale acetylcholineafgifte, gaan (e) de ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie en algemene veroudering gepaard met verhoogde kwetsbaarheid voor delier – bij alledrie is er een verlaging van de hoeveelheid acetylcholine in de hersenen – en hebben (f) cholinesteraseremmers effect bij de behandeling van dementie met Lewy-lichaampjes, die zeer lijkt op een chronisch verlopend delier. Een overmatige dopaminerge activiteit en een tekort aan serotonine in de hersenen zijn verenigbaar met een anticholinerge pathogenese van het delier doordat deze systemen respectievelijk een remmende en een stimulerende invloed hebben op belangrijke prefrontale cholinerge centra in de hersenen.21-26

De rationale voor het toepassen van een cholinesteraseremmer bij de behandeling van een delier dat onvoldoende reageert op reguliere medicamenteuze behandeling baseren wij op de veronderstelde pathogenese en de in de literatuur beschreven ziektegeschiedenissen.

Rivastigmine

Rivastigmine is een reversibele acetylcholinesteraseremmer. Door vertraging van de afbraak van acetylcholine wordt de cholinerge neurotransmissie in de synaptische spleet bevorderd. Het was lange tijd als enige in zijn klasse in ons land geregistreerd en wordt gebruikt voor de symptomatische behandeling van lichte tot matige dementie van het alzheimertype. De dosering van rivastigmine wordt opgebouwd tot 6 mg 2 dd. Maag- en darmklachten zoals misselijkheid, braken en diarree zijn de belangrijkste bijwerkingen. Deze zijn dosisgerelateerd en de belangrijkste reden om de therapie te staken.12 Lemstra et al. betogen dat cholinesteraseremmers wellicht geïndiceerd zijn bij een beeld dat sterk lijkt op delier, namelijk het cholinerge deficiëntiesyndroom.27 Het cholinerge deficiëntiesyndroom dat klinisch wordt gekenmerkt door een tekort in aandacht, stoornissen in de concentratie en een verminderd vermogen relevante stimuli te detecteren en te selecteren, heeft tot gevolg dat patiënten rusteloos, angstig en verward worden. Het syndroom is ziekteoverstijgend en komt waarschijnlijk frequenter voor bij andere aandoeningen dan bij de ziekte van Alzheimer, zoals bij dementie met Lewy-lichaampjes en de ziekte van Parkinson.27 Zo geformuleerd, kan men bij laatstgenoemde categorie patiënten ook spreken van een ‘chronisch delier’ of van ‘delirante dementie’.

Wij zagen bij de beschreven patiënten binnen enkele dagen klinisch relevante verbeteringen die reeds bij lage doseringen rivastigmine optraden. Patiënten verdroegen de dosisverhogingen goed. Bij patiënt B werden korte tijd gastro-intestinale bijwerkingen gezien, die verdwenen na kortstondige verlaging van de dosering. Bij patiënt A en B kan men postuleren dat de preëxistente cognitieve stoornissen wijzen op een acetylcholinetekort in de hersenen. Bij patiënt C kan op grond van de hypothese van de uiteindelijke gemeenschappelijke pathogenetische route (‘final common pathway’) hetzelfde worden verondersteld als oorzaak van het delier. Alle patiënten herstelden volledig na ophogen van rivastigmine tot een dosering van 9 tot 12 mg per dag. Dit is vergelijkbaar met 3 van de 4 patiënten beschreven in de literatuur, van wie er 2 cognitieve stoornissen hadden die wezen op een cholinerg gebrek.19 20 De derde patiënt, met de ziekte van Parkinson, werd behandeld met anticholinerge medicatie.17

Uiteraard is een belangrijke vraag of het herstel van de hier gepresenteerde patiënten te danken is aan de werking van rivastigmine, aan algehele klinische verbetering of aan een combinatie van deze factoren. Ook is niet bekend wat het langetermijneffect van het voortzetten van de haloperidol bij hen zou zijn geweest. Ervaring leert ons dat een gunstig effect van haloperidol maanden op zich kan laten wachten.

conclusie

Wij concluderen dat rivastigmine een positief behandeleffect kan hebben bij chronisch delirante patiënten, bij wie de gebruikelijke behandeling faalt. Nader wetenschappelijk onderzoek is noodzakelijk, onder andere ter beantwoording van vragen zoals ‘zijn rivastigmine en andere cholinesteraseremmers daadwerkelijk effectief bij deze indicatie?’, ‘wanneer moet men met de toediening ervan starten?’ en ‘met welke dosering en hoe lang dient te worden behandeld?’. Het voorschrijven van een geneesmiddel voor een indicatie waarvoor het niet is geregistreerd, vereist speciale aandacht. De patiënt moet goed zijn voorgelicht en de behandelend arts draagt een bijzondere verantwoordelijkheid. Het voorschrijven dient zoveel mogelijk in het kader van wetenschappelijk onderzoek te gebeuren. Het is noodzakelijk via publicatie melding te maken van ervaring om zo het handelen te verantwoorden.28

Vooralsnog lijkt rivastigmine een potentieel alternatief voor antipsychotica bij de behandeling van patiënten met een chronisch delier.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.