Paraneoplastische verschijnselen bij 3 patiënten met een niercelcarcinoom

Inleiding

Het niercelcarcinoom is in frequentie de 10e maligniteit en is daarmee een relatief zeldzame aandoening. Het is wel de meest voorkomende nierceltumor bij volwassenen. De man-vrouwratio is grofweg 2:1 en de ziektegerelateerde sterfte in Nederland bedraagt ongeveer 800 patiënten per jaar.1 Patiënten met een niercelcarcinoom blijven vaak gedurende een lange periode symptoomloos, met als gevolg dat bij ongeveer 30 van alle patiënten de ziekte al gemetastaseerd is wanneer de diagnose wordt gesteld. Van de overige patiënten krijgt 40 uiteindelijk metastasen.2 De presentatie van de ziekte is uiterst divers en de klassieke trias – flankpijn, hematurie en palpabele massa in de flank – komt slechts bij ongeveer 10 van de patiënten voor.3

Daarentegen komen paraneoplastische verschijnselen als uiting van de ziekte relatief frequent voor; 20-40 van alle patiënten heeft daar één of meerdere van.3

Hoewel een paraneoplastisch verschijnsel moeilijk eenduidig te definiëren valt, kan het worden omschreven als het tot uiting komen van een symptoom waarvan het mechanisme indirect, meestal via humorale weg, gerelateerd is aan de onderliggende maligniteit. Dit in tegenstelling tot symptomen die direct het gevolg zijn van de tumor zelf, zoals invasie in vitale structuren. De bekendste paraneoplastische verschijnselen zijn anemie (bij 20-40 van de patiënten), koorts (30), hypertensie (24), hypercalciëmie (10-15) en leverenzymafwijkingen (syndroom van Stauffer; 3-6). Daarnaast is er een grote verscheidenheid aan publicaties, vooral casuïstische mededelingen, over incidenteel voorkomende symptomen die geduid kunnen worden als paraneoplastisch fenomeen bij het niercelcarcinoom. In de volgende 3 casussen willen wij dit belichten.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een bij presentatie 45-jarige man, werd na verwijzing door de huisarts gezien in verband met pijnloze hematurie en algehele malaise. De hematurie was reeds een jaar geleden voor het eerst door patiënt bemerkt. Hij had 30 kg gewichtsverlies bij een laagcalorisch dieet wegens overgewicht; sinds enkele maanden had hij ook last van nachtzweten. Het lichamelijk onderzoek leverde geen afwijkende bevindingen op. Bij laboratoriumonderzoek bedroeg de concentratie Hb 7,6 mmol/l, die van calcium 2,75 mmol/l (referentie: 2,20-2,60), en de activiteit van alkalische fosfatase 84 U/l (referentie: ? 120); de concentratie albumine was niet afwijkend (39 g/l), evenmin die van creatinine (85 ?mol/l) en fosfaat (0,85 mmol/l). Aanvullend onderzoek met CT van thorax en abdomen liet een ruimte-innemend proces van de bovenpool van de linker nier zien, alsmede meerdere, op metastasen wijzende afwijkingen in beide longen. Besloten werd een tumornefrectomie te verrichten en patiënt verder te behandelen met aanvullende immunotherapie. Operatie en postoperatief beloop waren zonder complicaties; het pathologieverslag vermeldde een ‘clear cell’-type niercelcarcinoom, met ingroei in de bijnier en bloedvatinvasie. Tevens was er een lymfkliermetastase met extranodale groei; het ziektestadium was pT3aN1M1. In de eerste 3 maanden na de operatie kreeg patiënt een opeenhoping van pleuravocht (figuur 1a), waarvoor drainage en pleurodese werden verricht (zie figuur 1b), alsmede hypercalciëmie (tot 3,54 mmol/l), die met pamidroninezuurinfusen werd behandeld.

Na 4 maanden bleken de longmetastasen spontaan in regressie te zijn gegaan (zie figuur 1c) en normaliseerde de calciumconcentratie (2,40 mmol/l) zonder aanvullende pamidroninezuurtoediening. Na 9 maanden had patiënt opnieuw progressieve ziekte en hypercalciëmie (3,02 mmol/l), waarvoor opnieuw pamidroninezuur werd gegeven. Gestart werd met immunotherapie in de vorm van interferon alfa en 13-cis-retinoïnezuur (isotretinoïne), maar de ziekteprogressie hield aan (zie figuur 1d). Na 16 maanden overleed de patiënt.

Patiënt B, een 53-jarige man, presenteerde zich bij de huisarts met klachten van gewichtsverlies en algehele malaise. In de verdere anamnese bleek dat hij nachtzweten had, maar geen hematurie of pijn. De voorgeschiedenis vermeldde een appendectomie. Bij lichamelijk onderzoek woog patiënt 70 kg en werd er een systolische souffle gehoord over de rechter nier.

Laboratoriumonderzoek door de huisarts liet een anemie alsmede een hyperglykemie zien. Verdere uitslagen waren: Hb: 6,0 mmol/l; niet-nuchtere glucose: 13,4 mmol/l; nuchtere glucose: 6,5 mmol/l; geglycosyleerd hemoglobine (HbA_1c): 6,3. Radiologische beoordeling met een echografisch onderzoek liet een ruimte-innemend proces in de rechter nier zien. Analyse met CT van thorax en abdomen bevestigde dit beeld, waarbij er tumoruitbreiding in de V. cava inferior en pathologisch vergrote regionale lymfklieren werden gezien (figuur 2a). Een duplexscan liet een tumortrombus zien, die uitging van de rechter nier met uitbreiding in de V. cava over 7 cm (zie figuur 2b), maar er was geen volledige occlusie van het vat.

Aanwijzingen voor metastasen op afstand werden niet gezien. Naar aanleiding van bovenstaande bevindingen werd bij patiënt een tumornefrectomie rechts uitgevoerd, waarbij de tumortrombus en bloc werd meegenomen na cavotomie en lymfklierdissectie werd verricht. Voor regulatie van de hyperglykemie kon volstaan worden met dieetaanpassingen. Postoperatief deden zich geen complicaties voor. Het pathologisch verslag vermeldde een niercelcarcinoom van het clear-celltype met positieve lymfklieren, stadium pT3bN1 (figuur 3). Patiënt werd op de 10e dag na de operatie ontslagen.

Bij het eerste controlebezoek had patiënt geen specifieke klachten: hij woog 65 kg, de Hb-concentratie bedroeg 6,2 mmol/l, de nuchtere glucosewaarde 7,8 mmol/l. Vier maanden na de operatie was zijn gewicht gestegen tot 73 kg, de Hb-waarde bedroeg 7,5 mmol/l, de nuchtere glucosewaarde 6,7 mmol/l en de hoeveelheid HbA_1c 7,3. Negen maanden na de operatie was patiënt onverminderd klachtenvrij; daarbij waren er geen dieetaanpassingen meer nodig voor de regulatie van de bloedsuikerspiegel. Zijn gewicht bedroeg 76 kg, de Hb-waarde 9,4 mmol/l, de nuchtere glucosewaarde 6,1 mmol/l en de hoeveelheid HbA_1c was spontaan genormaliseerd tot 4,9.

Patiënt C, een 52-jarige man, werd verwezen door een uroloog elders vanwege aanwijzingen voor gemetastaseerd niercelcarcinoom. Hij had sinds enkele weken klachten over pijn in de linker zij, nachtzweten en hematurie. Hij had 8 kg gewichtsverlies in 4 maanden zonder dieetaanpassingen. Bij evaluatie door de huisarts werden leverfunctiestoornissen vastgesteld (referentiewaarden tussen haakjes): bilirubine direct: 5 ?mol/l (? 3); bilirubine totaal: 15 ?mol/l (normaal ? 10); alkalische fosfatase (AF): 109 U/l (? 120); aspartaataminotransferase (ASAT): 25 U/l (? 40); alanineaminotransferase (ALAT): 62 U/l (? 45); ?-glutamyltransferase (?GT): 101 U/l (? 50). De Hb-concentratie bedroeg 12,1 bij een hematocriet (Ht) van 0,63; de bezinking was 1 mm/1e uur. Een CT-scan liet een tumor met een diameter van 10 cm in de bovenpool van de linker nier zien, met enkele pathologisch vergrote para-aortale lymfklieren. Een CT-scan van de thorax liet restafwijkingen zien die pasten bij asbestose; er waren geen aanwijzingen voor metastasen.

Patiënt werd geopereerd, waarbij een tumornefrectomie links en lymfklierdissectie werden verricht. Het postoperatieve beloop was ongecompliceerd. De pathologie-uitslag vermeldde niercelcarcinoom in stadium pT3N0 met microscopische bloedvatinvasie. Twee weken na de operatie werd opnieuw bloedanalyse verricht en bleken de leverfuncties genormaliseerd (bilirubine direct: 3 ?mol/l; bilirubine totaal: 8 ?mol/l; AF: 88 U/l; ASAT: 12 U/l; ALAT: 21 U/l; ?GT: 15 U/l. De Hb-concentratie bedroeg 8,8 mmol/l bij een Ht van 0,42. Patiënt herstelde voorspoedig, waarbij zijn gewicht weer toenam en er geen nachtzweten meer was.

Wegens de vastgestelde microscopische bloedvatinvasie werd patiënt na ‘informed consent’ te hebben gegeven gerandomiseerd voor een protocollaire adjuvante behandeling in studieverband (European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)-trialnummer 30955; een gerandomiseerde adjuvante studie van interleukine-2, interferon alfa en fluorouracil versus observatie bij patiënten met niertumoren met een verhoogd risico voor recidiefziekte). Patiënt lootte in in de observatiearm; 4 jaar na de operatie was hij nog steeds vrij van ziekte.

beschouwing

Manifestatie van paraneoplastische fenomenen is een niet ongebruikelijke bevinding bij patiënten met een niercelcarcinoom. Alhoewel er een groot aantal publicaties bestaat over incidentele bevindingen, is er relatief weinig bekend over de onderliggende werkingsmechanismen. Tabel 1 geeft een globaal overzicht van het aantal publicaties van de afgelopen 10 jaar over de verschillende soorten paraneoplastische fenomenen die in verband staan met niercelcarcinoom. De diversiteit van de beschreven beelden is een duidelijke illustratie van de verscheidenheid aan symptomen waarmee het niercelcarcinoom zich kan presenteren. Gezien deze diversiteit en het incidentele karakter waarmee deze verschijnselen zich voordoen, is het duidelijk dat gestructureerd onderzoek naar onderliggende mechanismen haast een onmogelijkheid is. Desondanks is van een aantal paraneoplastische verschijnselen bij het niercelcarcinoom bekend dat ze berusten op excretie van verschillende soorten peptiden (bijvoorbeeld hormonen of cytokinen). Een aantal fenomenen kan worden verklaard door de inductie van een immuunrespons. Zo worden verhoogde serumconcentraties van interleukine-6 (geproduceerd door de tumorcellen) gevonden bij ongeveer 25 van de patiënten met een niercelcarcinoom.4 Van interleukine-6 is aangetoond dat het de aanmaak van acutefase-eiwitten stimuleert, hetgeen verschijnselen als koorts en verhoogde serumwaarden van leverenzymen verklaart.5 Hiermee wordt duidelijk dat het optreden van paraneoplastische fenomenen niet noodzakelijkerwijs gerelateerd is aan metastasering. Weghalen van de oorzaak, in casu door tumornefrectomie te verrichten, leidt tot verdwijnen van de symptomen en is in feite de enige effectieve behandeling. Terugkeer van de symptomen na een eerdere tumornefrectomie kan duiden op metastasen.

Op basis van werkingsmechanisme kunnen paraneoplastische verschijnselen worden ingedeeld in endocriene of niet-endocriene; tabel 2 geeft een overzicht van reeds beschreven fenomenen en hun (veronderstelde) onderliggende werkingsmechanisme.

Hypercalciëmie

Eén van de meest voorkomende paraneoplastische fenomenen bij het niercelcarcinoom is hypercalciëmie, waarbij onderscheid gemaakt moet worden tussen hypercalciëmie als gevolg van botmetastasering en als gevolg van hormoondisregulatie. Bij de laatste wordt de hypercalciëmie veroorzaakt door excretie van parathormoongerelateerde proteïne, een op parathormoon lijkende stof met een vergelijkbaar werkingsmechanisme.6 16 Daarnaast spelen andere humorale factoren, zoals osteoclastactiverende factor, transformerende groeifactor ? en tumornecrosisfactor, mogelijk een rol.7 Hypercalciëmie als gevolg van botmetastasering ontstaat als een direct resultaat van osteolyse.

Toename van erytropoëtine

Een verhoogde serumwaarde van erytropoëtine komt voor bij tweederde van de patiënten met een niercelcarcinoom. Dit leidt slechts bij een minderheid van de patiënten (1-8) tot erytrocytose, omdat het effect van erytropoëtine tenietgedaan wordt door het optreden van anemie, hetgeen veel vaker voorkomt.17

Anemie

Eén van de oorzaken van anemie is beenmergsuppressie op basis van uitscheiding door de tumor van ontstekingsmediatoren zoals cytokinen.11 Een volledig andere vorm is de auto-immuunhemolytische anemie, waarbij activatie door de tumor wordt verondersteld van circulerende antilichamen die kruisreactiviteit vertonen met erytrocyten. Weghalen van de tumor stopt verdere activatie, waardoor de auto-immuunreactie uitdooft.17

Syndroom van Stauffer

Een ander opmerkelijk paraneoplastisch fenomeen, zoals beschreven bij patiënt C, is het syndroom van Stauffer, dat gekarakteriseerd wordt door afwijkende leverenzymwaarden zonder dat er levermetastasen zijn. Gewoonlijk normaliseren de leverenzymwaarden zich na een tumornefrectomie; het uitblijven van normalisatie of het terugkeren van deze afwijkingen duidt op metastasering en gaat samen met een zeer slechte prognose (gemiddelde overleving ? 1 jaar).2 De beschreven frequentie van het syndroom varieert tussen de 3 en 20;2 3 17 gebruikelijke symptomen zijn hepatosplenomegalie en koorts naast algemene symptomen als vermoeidheid en gewichtsverlies. Bij laboratoriumonderzoek zijn de serumwaarden van de transaminasen verhoogd, evenals van alkalische fosfatase; biopten laten een beeld zien van niet-specifieke hepatitis zonder galwegobstructie.17 18 Ondanks aanwijzingen dat interleukine-6 een rol lijkt te spelen, blijft de exacte etiologische keten vooralsnog onbekend.5

Hyperglykemie

Ook de achterliggende oorzaak van hyperglykemie bij het niercelcarcinoom, beschreven bij patiënt B, is onbegrepen. De spontane normalisering van de HbA_1c-waarde en van de bloedsuikerconcentratie, waarbij dieetaanpassingen niet meer nodig bleken, is een illustratie van dit fenomeen. Speculatief wordt de productie van glucagon door de tumor gesuggereerd.15 Een andere mogelijke verklaring is de productie van adenocorticotroop hormoon en prolactine door de tumor, met verminderde gevoeligheid voor de insulinereceptor als gevolg.15

Neurologische beelden

Verder zijn in de literatuur meerdere, uiteenlopende neurologische fenomenen als casuïstische mededeling beschreven, die verdwenen na tumornefrectomie; symptomen passend bij amyotrofische laterale sclerose, bilaterale diafragmaparalyse en myasthenia gravis. Andere neurologische fenomenen bij het niercelcarcinoom zijn chorea-achtige verschijnselen en het optreden van opsoclonus-myoclonus. Voor geen van deze verschijnselen is een adequaat werkingsmechanisme beschreven.

conclusie

Bij het niercelcarcinoom kan zich een groot aantal paraneoplastische fenomenen voordoen. De pathofysiologie van de meeste van deze verschijnselen, behoudens aangetoonde excretie van hormonen door de tumor, is nog goeddeels onbekend en de enige effectieve behandeling is het verrichten van een tumornefrectomie. Het tijdig herkennen van verschijnselen die kunnen duiden op paraneoplastische fenomenen (zoals koorts en anemie) kan bijdragen tot het stellen van de diagnose indien klassieke symptomen als flankpijn of hematurie ontbreken en rechtvaardigt verdere diagnostiek, zoals echografie van het abdomen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.