Diabetische nefropathie: de rol van bloeddruk en extracellulair volume in de pathogenese en de behandeling

Nierinsufficiëntie is een van de belangrijkste complicaties van diabetes mellitus. In sommige westerse landen is diabetes zelfs een van de belangrijkste redenen voor een nierfunctievervangende behandeling. Preventie is van evident belang. Het percentage diabetespatiënten dat nierfunctievervangende therapie zal ondergaan, ligt bij de type-1- en de type-2-vorm in dezelfde orde van grootte,1 maar aangezien deze laatste 10 maal zo frequent is, vormt die voor de praktijk een nog belangrijker probleem.2 Preventie en behandeling van nefropathie dienen zo mogelijk gebaseerd te worden op de pathofysiologie. Hoewel daarover vrij veel bekend is, is toch een aantal essentiële vragen nog niet opgelost. In dit artikel willen wij in het bijzonder de aandacht vestigen op hypertensie en volumeregulatie bij diabetes mellitus. Factoren die daar niet direct verband mee houden (overgewicht, cytokinen, groeifactoren) zullen wij daarbij buiten beschouwing laten. Het meeste onderzoek op dit gebied is gedaan bij diabetes type 1. De beschreven afwijkingen blijken echter ook, zij het minder uitgesproken, bij type 2 voor te komen, zodat het verschil tussen beide vormen waarschijnlijk slechts gradueel is.

pathofysiologie van diabetische nefropathie

Een aantal onderling sterk samenhangende verstoringen draagt bij aan het ontstaan van diabetische nefropathie.

Hypertensie

In de beginfase van diabetes type 1 is de bloeddruk meestal nog normaal, maar op den duur ontstaat bijna steeds hypertensie. De frequentie van hypertensie bij nieuw gediagnosticeerde diabetes type 2 is hoog. Percentages van 40 worden gerapporteerd bij een grens voor hypertensie van 160/90 mmHg.3 Ook bij patiënten die in de literatuur ‘normotensief’ worden genoemd, is de bloeddruk vaak hoger dan normaal.4 Behalve de hierna te bespreken volume-expansie zijn er aanwijzingen voor een initiële activatie van het orthosympathische zenuwstelsel bij met name type-2-diabetes5 en een verlaagde parasympathische activiteit bij type-1-diabetes.6

Toename van het extracellulaire volume

Reeds in een vroeg stadium van diabetes type 1 bestaat een toename van het extracellulaire volume van 10.7 Verhoogde bloedspiegels van atriaal natriuretisch peptide en verminderde activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) zijn hiermee in overeenstemming.8 Ook bij type 2 is dit waarschijnlijk het geval, maar daarover bestaat weinig documentatie.

Ontregeling van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Hoewel de plasma-renineactiviteit door de volume-expansie en de hypertensie is verlaagd (wat in gevorderde stadia soms leidt tot verhoogde kaliumspiegels als gevolg van hyporeninemisch hypo-aldosteronisme), zijn er sterke aanwijzingen dat die intrarenaal is toegenomen. Dit blijkt onder meer uit de abnormaal sterke stijging van de renale bloedstroom na angiotensineblokkade. Daarop gaan wij hier niet verder in, te meer daar nog nauwelijks bekend is in welke delen van de nier (glomerulus, tubuli en interstitium) de diverse componenten van dit systeem zijn gereguleerd (renine, angiotensinogeen, angiotensine-converterend-enzym(ACE)-receptor type 1 en type 2, angiotensine-II-receptor type 1 (AT1) en type 2 (AT2)) en wat de betekenis daarvan is voor de hypertensie en de nierschade.8

Glomerulaire hypertensie en hyperfiltratie

In de initiële fase van diabetes mellitus bestaat er een verhoging van de glomerulusfiltratie, de glomerulaire druk en de renale bloedstroom. Deze is het gevolg van dilatatie van de aanvoerende glomerulusarteriolen, waardoor de intraglomerulaire (filtratie)druk is toegenomen. Dit gaat gepaard met hypertrofie van de glomeruli. Blijkbaar functioneert de renale autoregulatie niet op een normale manier, en worden deze ontsporingen niet gecorrigeerd.9 Een belangrijke schakel is het feit dat de toegenomen glucoseconcentratie in het glomerulusfiltraat leidt tot verhoogde natriumreabsorptie in de proximale tubuli.10 Dit heeft twee gevolgen. In de eerste plaats kan dat de toename van het extracellulaire volume verklaren en in de tweede plaats leidt het afgenomen natriumaanbod aan de distale tubulus via tubuloglomerulaire feedback tot toename van de renale bloedstroom.

Een oorzaak van de toegenomen renale bloedstroom is, naast de gestoorde autoregulatie, de hypertensie. Normaal zijn de doorbloeding en de filtratie in de glomeruli onafhankelijk van de bloeddruk (autoregulatie), maar bij diabetes is dit mechanisme verstoord en plant de druk in de circulatie zich (gedeeltelijk) voort in de glomeruli; de druk draagt dus bij tot de reeds bestaande verhoogde intraglomerulaire druk. Glomerulaire hyperfiltratie en hypertensie leiden op den duur tot beschadiging (sclerose) en tenslotte tot volledige nierinsufficiëntie (Brenner-hypothese).11

Microalbuminurie en proteïnurie

Als eerste teken van glomerulaire schade treedt microalbuminurie op. Deze kan uiteindelijk overgaan in een manifeste (macro)proteïnurie. Lekkage van eiwit door de glomerulaire membraan draagt bij aan de glomerulaire schade, mogelijk ook door activatie van pro-inflammatoire cytokinen in de proximale tubulus, met interstitiële schade tot gevolg. De metabole verstoringen bij diabetes zelf (zoals glycosylering van eiwitten, verhoogde oxidatieve stress en dyslipidemie) dragen waarschijnlijk ook direct bij aan het ontstaan en de progressie van de diabetische nefropathie. In het kader van ons betoog gaan wij verder niet in op dit ‘metabole syndroom’.

Het ligt voor de hand een causale samenhang tussen deze verschijnselen te zoeken. De hypertensie zou het gevolg kunnen zijn van de zoutretentie en de volume-expansie die tevens de relatief verlaagde reninespiegels zouden kunnen verklaren. In de figuur stellen wij een schema van de pathofysiologische relaties tussen de verschillende systemen voor.

hypertensiebehandeling

Wij zouden in het licht van de bovengenoemde ontsporingen bij diabetes de volgende stellingen willen bespreken:

- Reductie van het extracellulaire volume is nodig voor behandeling van de bloeddruk en voor de reductie van microalbuminurie bij diabetes.

- Additionele remming van het RAAS geeft extra voordeel.

extracellulair volume en bloeddrukregulatie

In de overvloed van publicaties waarin het gunstige effect van hypertensiebehandeling wordt aangetoond, valt een gebrek aan gegevens op over de werkingsmechanismen. Met name is er vrijwel geen onderzoek gedaan naar veranderingen van het (geëxpandeerde) extracellulaire volume.

Het percentage patiënten met zoutgevoelige bloeddruk is onder diabetespatiënten verhoogd.12 Volumereductie met diuretica lijkt dan ook op haar plaats, maar hierover is relatief weinig onderzoek beschikbaar.

Nog lastiger ligt het verband tussen manipulatie van het extracellulaire volume en de renale hemodynamiek. Zo is er bij vroege diabetes type 1 beschreven dat een zoutarm dieet leidt tot een renale vasodilatatie en een toename van de renale bloedstroom (de zogenaamde zoutparadox).13 Een recente review op dit gebied gaat in op de pathofysiologie van dit fenomeen en benadrukt de hiaten in de kennis.14

Ook het effect van diuretica werd slechts in enkele gevallen onderzocht. Gerapporteerd zijn normalisering van het verhoogde extracellulaire volume en van de verlaagde renine- en angiotensinewaarden en een flinke daling van de bloeddruk.15 In een onderzoek met gekruiste opzet onder 31 patiënten met diabetes mellitus (5 type 1 en 26 type 2) werden gedurende 3 maanden de effecten van het diureticum indapamide (2,5 mg 1 dd) en van de ACE-remmer captopril (12,5 mg 3 dd) bestudeerd op de bloeddruk en op de albumineconcentratie in de urine. Indapamide verlaagde de systolische bloeddruk en de albuminurie net zoveel als captopril en beide medicamenten hadden geen effect op HbA_1c-, cholesterol- en triglyceridewaarden.16 Een dergelijke bevinding werd recent gedaan bij type-2-diabetespatiënten die gedurende 1 jaar met indapamide of de ACE-remmer enalapril werden behandeld. Ook in deze studie werd bij eenzelfde bloeddrukdaling (met behulp van aangepaste doses van de calciumantagonist amlodipine of de ?-blokker atenolol) een vergelijkbare daling in albuminurie bereikt (M.Marre, schriftelijke mededeling, 2002). In de PREMIER-studie tenslotte, werd bij type-2-diabetespatiënten het effect vergeleken van enalapril-monotherapie met combinatietherapie van perindopril (ook een ACE-remmer) en indapamide op de albuminurie. De combinatie was effectiever in het verlagen van de albuminurie dan monotherapie met enalapril.17 Het is overigens niet duidelijk waarom er geen controlegroep is geweest waarin alleen perindopril is gebruikt.

Het gebrek aan studies waarbij de effecten van diuretica op de bloeddruk werden onderzocht, kan mede worden verklaard door desinteresse van farmaceutische bedrijven om een dergelijke studie te financieren. Ook ongunstige ‘metabole’ bijwerkingen van diuretica zijn geregeld benoemd, maar de invloed van deze bijwerkingen op de prognose van patiënten met behandelde hypertensie is niet aangetoond.18 Het argument dat diuretica diabetes kunnen veroorzaken is niet relevant voor patiënten die reeds diabetes hebben, terwijl deze bewering bovendien is weerlegd.19

Op grond van de pathofysiologie van hypertensie bij diabetes pleiten wij voor diuretica als eerstekeusbehandeling van diabetische hypertensie. Onderzoek naar het bloeddrukverlagend effect van monotherapie, met name met ACE-remmers, ontbreekt vrijwel volledig. De MARVAL-studie geeft hierover een aanwijzing en meldt voor angiotensineblokkade-monotherapie frequent onvoldoende bloeddrukverlaging.20 Als men de publicaties over antihypertensiva leest, valt op dat deze middelen vrijwel altijd werden gecombineerd met diuretica. Dit is waarschijnlijk omdat anders geen goede bloeddrukdaling te bereiken is, zoals uit de volume-expansie en het geremde circulerende RAAS ook te begrijpen is. De sluipende introductie van allerlei combinatiepreparaten met een RAAS-remmer en een diureticum is hiervoor illustratief.

Bloeddrukreductie en de progressie van diabetische nefropathie

Nadat overtuigend was bewezen dat antihypertensieve behandeling de kans op cerebrale en cardiale complicaties bij patiënten met diabetes mellitus belangrijk verbetert, bleek dat ook de achteruitgang van de nierfunctie door bloeddrukverlaging kan worden vertraagd. Dit effect van behandeling is des te duidelijker, naarmate er proteïnurie aanwezig is. Hoewel dit ook bekend is voor andere nefropathieën, worden de beste resultaten gezien bij diabetische nefropathie. Van belang is ook dat het effect van behandeling des te sterker is naarmate een lagere bloeddruk wordt bereikt. Dit wordt goed geïllustreerd in de UKPDS-studie,21 waarbij patiënten met type-2-diabetes gedurende 8,4 jaar werden gevolgd. Het risico op complicaties bleek het laagste bij patiënten met een systolische bloeddruk 21 Derhalve dient het streefniveau bij diabetes veel lager te liggen dan het niveau dat bij andere vormen van hypertensie wordt geadviseerd, zoals inmiddels ook opgenomen in de richtlijnen voor de behandeling van arteriële hypertensie van de Europese Hypertensie Vereniging en de Europese Cardiologie Vereniging.22

niet-bloeddrukafhankelijke effecten van angiotensine ii

Er zijn sterke aanwijzingen dat angiotensine II in staat is om de oxidatieve stress in nieren en vaatwand te verhogen door het aanzwengelen van het superoxide-genererende enzym nicotinamide-adeninenucleotidefosfaat(NADPH)-oxidase, waarvan een variant in de nier voorkomt. Ook bij experimentele diabetische nefropathie is aangetoond dat verlaging van de concentratie angiotensine II de oxidatieve-stressmarkers verlaagt.23 Omdat de mate van bloeddrukdaling als de belangrijkste factor werd beschouwd om de proteïnurie en de progressie van de nefropathie te voorkomen, heeft het enige tijd geduurd voordat de vraag beantwoord kon worden of daarnaast ook de aard van het medicament het resultaat beïnvloedt.

Een aantal grote studies is de afgelopen tijd gepubliceerd waarbij men zich gericht heeft op bloeddrukonafhankelijke renovasculaire effecten van middelen die ingrijpen op het renine-angiotensinesysteem. Deze studies willen wij kritisch beschouwen in het kader van expansie van het extracellulaire volume en hypertensie bij diabetes mellitus.

ACE-remming

In de UKPDS-trial werd geen verschil gevonden tussen de ACE-remmer captopril en de ?-blokker atenolol.24 Daarbij moet worden opgemerkt dat atenolol ook renineremming geeft en er aanvullende therapie werd gebruikt ter bloeddrukverlaging. Bij patiënten met diabetes type 1 verminderde ACE-remming bij gelijke bloeddrukdaling proteïnurie en progressie iets sterker, vermoedelijk door een verlaging van de intraglomerulaire druk na het opheffen van de door angiotensine II geïnduceerde efferente constrictie.25 Hieruit blijkt ook de abnormale verdeling van de renineactiviteit bij diabetes, die intrarenaal is toegenomen8 en perifeer afgenomen.

Zoals vermeld, werd bij al deze onderzoeken steeds combinatietherapie gegeven. Zo berichtten Lewis et al.26 dat behandeling met een ACE-remmer de progressie van nefropathie kon vertragen en zij gingen vervolgens na welke invloed het bereikte bloeddrukniveau had. De patiënten kregen de ACE-remmer ramipril als ‘primair antihypertensief middel’. Bij de helft van de patiënten werd een bloeddruk (de gemiddelde arteriële druk) van 92 mmHg of lager nagestreefd (groep 1), en bij de andere helft van 100-107 mmHg (groep 2). Er was geen verschil in achteruitgang in nierfunctie of andere, ongewenste effecten, maar de eiwituitscheiding was lager in groep 1 en de bereikte bloeddruk correleerde met de achteruitgang van de nierfunctie in de hele studiepopulatie. In het artikel wordt genoemd dat zij naast de ramipril ‘zo nodig’ andere antihypertensieve middelen kregen, maar welke patiënten dat waren en wat het effect daarvan was op de bloeddruk werd niet vermeld. Ook wordt de dosis ramipril niet vermeld. Het is dus mogelijk dat beide groepen ongeveer evenveel ACE-remming gebruikten, en dat het verschil alleen te danken was aan verschil in de andere gebruikte middelen. De schrijvers concludeerden dan ook dat zij niet in staat waren om het gunstige effect van de ACE-remmer te onderscheiden van de gunstige effecten van de bereikte bloeddrukdaling. Uit deze en andere publicaties komt de suggestie naar voren dat bij diabetes type 1 verlaging van de concentratie angiotensine II door ACE-remming een klein, maar duidelijk voordeel biedt naast verlaging van de bloeddruk. De nieuwe angiotensinereceptorblokkers (ARB) bleken dezelfde werking te hebben.27

Arb

In september 2001 verschenen in de New England Journal of Medicine drie studies28-30 waarin het effect van ARB op het verloop van nefropathie in type-2-diabetes werd onderzocht. In totaal namen 3818 patiënten uit 556 centra uit tientallen landen aan deze trials deel. De patiënten hadden een normale30 of licht tot matig gestoorde28 29 nierfunctie (serumcreatinineconcentratie

In geen van de trials was er verschil in sterfte en myocardinfarcten ten opzichte van de controlegroepen. De voornaamste uitkomst was dat er statistisch significant minder proteïnurie was in de met ARB behandelde patiënten en een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie wanneer die in het begin licht gestoord was. Uit de getoonde grafieken valt af te lezen dat dit laatste resultaat pas na twee jaar duidelijk werd. Het effect van de angiotensine-II-antagonist valsartan werd in de MARVAL- studie vergeleken met dat van amlodipine bij patiënten met type-2-diabetes.21 Het bleek dat na valsartan ook in de normotensieve groep (uitgangsbloeddruk 129/79 mmHg) een reductie van de microalbuminurie werd bereikt, maar niet na amlodipine, ondanks een gelijke daling van de systolische bloeddruk van 3 mmHg in beide groepen.

Een aantal kritische noten valt te plaatsen bij bovengenoemde studies. Het frappantst is natuurlijk dat er geen vergelijking werd gemaakt met ACE-remmers, terwijl deze waarschijnlijk minstens zo effectief zijn, maar wel veel goedkoper. In een redactioneel commentaar zowel van de New England Journal of Medicine31 als van de American Journal of Kidney Diseases32 wordt stevige kritiek geuit op het feit dat in de studies niet is gekozen voor een ACE-remmer als medicijn waartegen het effect van de ARB wordt afgezet. De schrijver van het laatstgenoemde commentaar betreurt het dat de overigens zeer gerespecteerde auteurs geen weerstand hebben geboden aan de druk van de sponsors en dat de redactie van de New England Journal of Medicine, die altijd op de bres staat voor morele principes, deze rapporten publiceerde – nog wel een week na haar hooggestemde verklaring over onderzoekssubsidie, auteurschap en verantwoordelijkheid. De auteur van dit commentaar pleit voor het instellen van een wettelijke instantie die trials ook op hun nut moet beoordelen, iets wat in het huidige politieke klimaat waarschijnlijk niet zal gebeuren.32

Een tweede punt van kritiek op deze onderzoekingen is dat de streefbloeddruk die de onderzoekers hadden gesteld, vaak niet werd bereikt. Omdat bloeddruk de belangrijkste factor is, kan zelfs niet worden uitgesloten dat bij een sterkere bloeddrukdaling het verschil tussen ‘conventionele’ behandeling en ARB-behandeling geringer zou zijn uitgevallen.

Tenslotte geldt ook hier het bovengenoemde bezwaar dat geen precieze informatie wordt verstrekt over de bijdrage van de andere gebruikte medicamenten aan de bloeddrukverlaging. In de studies werden zowel in de ARB- als in de controlegroep vrijwel evenveel ‘andere’ hypotensiva (in één zelfs 84 diuretica) gebruikt. Waarschijnlijk hebben de ARB nauwelijks tot de bloeddrukdaling bijgedragen, maar gegevens ontbreken, of worden althans niet vermeld. Dit laat natuurlijk onverlet dat toevoegen van ARB aan de medicatie een gunstige invloed op de nierfunctie had.

onbeantwoorde vragen

Wat betreft de pathofysiologie is er onvoldoende bekend over de exacte regulatie van componenten van het renine-angiotensinesysteem. De betekenis van recente inzichten over het intrarenale RAAS zijn voor diabetische nefropathie onduidelijk. Het gaat daarbij onder andere om de hoge angiotensinespiegels in de proximale tubulus, het fenomeen dat hoge angiotensineconcentratie het intrarenaal angiotensine juist nog verder versterkt (positief feedbacksysteem) en de rol van het recent ontdekte ACE-2, waardoor angiotensine I-VII wordt gevormd. De oorzaak van de gestoorde autoregulatie bij diabetes waardoor de glomerulaire druk niet op een normaal niveau wordt gehouden, is niet bekend. Tenslotte is het niet duidelijk waarom er een volume-expansie ontstaat. Weliswaar is de toename van de proximale reabsorptie gerelateerd aan de hoge glucosespiegels in de proximale tubulus, maar strikte controle van de glucosewaarden normaliseert de bloeddruk niet en het is niet zeker of ze ook de toename van het extracellulaire volume tenietdoet. Nog nauwelijks onderzocht is de hypothese dat renaal stikstofoxidegebrek ontstaat door een toename van vrije zuurstofradicalen, en dat dit de renale zoutuitscheiding beïnvloedt. Voorts is het onduidelijk wat de invloed is van de expansie van het extracellulaire volume en correctie daarvan op bloedvolume, bloeddruk, de concentratie van renine en atriaal natriuretisch peptide en de renale hemodynamiek.

Er zijn tevens aandachtspunten voor de kliniek. Op het therapeutische vlak zijn nog belangrijke vragen blijven liggen, die ongetwijfeld samenhangen met het gebrek aan inzicht in de pathofysiologie. Het effect van diuretica alleen is om bovenbesproken redenen nooit onderzocht. In dit verband is het opmerkelijk dat in de recente ALLHAT-studie33 bij diabetes- en niet-diabetespatiënten thiaziden het effectiefst bleken. Verder is het niet duidelijk hoe sterk, en bij welke patiënten, het bloeddrukverlagend effect van ACE-remmers en ARB is. Is het extra renoprotectieve effect van ACE-remming nog aanwezig als de bloeddruk zeer sterk wordt verlaagd (tot 120/70 mmHg)?

conclusie

Effectieve bloeddrukverlaging en vermindering van microalbuminurie zijn belangrijke maatregelen om progressie van diabetische nefropathie tegen te gaan. Bij therapeutische keuzen voor patiënten met diabetes mellitus pleiten wij sterk voor een plan dat is gebaseerd op de pathofysiologie en waarin behandeling van de toename van het extracellulaire volume centraal staat. Een strategie met diuretica in het eerstekeustherapieregime past hierin. De pathofysiologie van renale en systemische hemodynamiek bij diabetische nefropathie is voor een deel opgehelderd en de waarnemingen wijzen op expansie van het extracellulaire volume. Klinische studies naar de behandeling van volume-expansie onder precieze controle van dit volume, zouden meer informatie kunnen geven.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het werk van dr.B.Braam wordt mogelijk gemaakt door een fellowship van de Koninklijke Akademie voor Wetenschappen.