Hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom

Amsterdam, oktober 2003,

Graag zouden wij enige aanvullende kanttekeningen maken bij het artikel van collega Van der Klooster (2003:1923-8). Wij hebben recentelijk ook twee Nederlandse families beschreven met hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom (HHCS).1 In één van deze families hebben wij dezelfde puntmutatie gevonden in het L-ferritinegen op chromosoom 19, namelijk substitutie van een G door een A op locatie 32. De serumferritineconcentraties bij de familieleden met bilateraal cataract lagen rond 1500 μg/l, hetgeen overeenkomt met de waarden die gevonden zijn in de familie die door Van der Klooster is beschreven. Wellicht is er verwantschap tussen de families. Opmerkelijk genoeg werd bij de tweede familie die wij beschreven hebben, een puntmutatie gevonden op dezelfde locatie van het L-ferritinegen. Hier betrof het echter een andere verandering, namelijk van een G in een C. Bij deze familie werden serumferritineconcentraties van rond 1800 μg/l gevonden; het jongste familielid was 7 jaar oud toen zij geopereerd werd aan een bilateraal cataract.

Een andere belangrijke aanvulling op het artikel van Van der Klooster is dat beide indexpatiënten in de twee families die wij bestudeerd hebben, tevens positief bevonden zijn voor een Cys282Tyr-mutatie bij HFE-gerelateerde hemochromatose. Dit was echter een heterozygote mutatie bij een autosomaal recessieve ziekte. Desondanks werden beide patiënten onderworpen aan frequente aderlatingen, die geen effect hadden op de verhoogde ferritineconcentratie, maar wel leidden tot een microcytaire ijzergebreksanemie.

Mutatie van twee genen die betrokken zijn bij de ijzerstofwisseling is één keer eerder beschreven. In tegenstelling tot wat wij gevonden hebben, betrof het de His63Asp-mutatie van het HFE-gerelateerde hemochromatosegen, tezamen met een mutatie (substitutie van A door G op locatie 40) van het L-ferritinegen.2 In Noord-Europa komt de Cys282Tyr-mutatie in heterozygote vorm relatief vaak voor (bij ongeveer 10% van de blanke populatie). Derhalve zou de samenhang met HHCS als toeval beschouwd kunnen worden. De clinicus practicus zou dus bij een geïsoleerde hyperferritinemie, ondanks aanwezigheid van een heterozygote Cys282Tyr-mutatie, aan HHCS moeten denken.

Verder zouden wij het volgende onder de aandacht willen brengen: de bepaling van de serumferritineconcentratie is een belangrijk onderdeel van het algoritme behorende bij de standaard ‘Anemie’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap.3 Bij patiënten met een HHCS kan een verhoogde serumferritineconcentratie ertoe leiden dat ten onrechte een ijzergebrek als oorzaak van microcytaire anemie wordt verworpen. Hoewel we ons realiseren dat HHCS niet een veelvoorkomende ziekte is, willen wij aangeven hoe dit probleem ondervangen zou kunnen worden: men zou routinematig kunnen vragen of er sprake is van (familiair) cataract bij de patiënten in kwestie. Bij deze categorie patiënten zouden dan ook andere parameters van de ijzervoorraad, zoals de serumijzerconcentratie en de transferrinewaarde, bepaald dienen te worden.

Rotterdam, oktober 2003,

Met belangstelling heb ik het artikel van Simsek et al. gelezen, dat nota bene enkele dagen eerder werd gepubliceerd.1 Het is interessant dat de door hen besproken familie met de 32G>A-mutatie vergelijkbare serumferritineconcentraties had als de door mij beschreven familie. Deze overeenkomst is ook te vinden in de literatuur.2 3 Verwantschap tussen beide families zou inderdaad een mogelijkheid kunnen zijn; de familie die ik beschreef, woont in de regio Zuid-Holland-zuid (Rotterdam, Dordrecht en omstreken).

HHCS is waarschijnlijk zeer zeldzaam. Studies naar de prevalentie van HHCS in Nederland zijn, voorzover mij bekend is, niet gedaan. In een retrospectieve studie onder ruim 3000 cataractpatiënten in Zwitserland werden 19 patiënten gevonden met bilateraal nucleair cataract vóór de leeftijd van 51 jaar.4 Bij 15 van hen werd de ijzerstatus bepaald; bij 2 bleek er sprake te zijn van lichte hyperferritinemie. Geen van hen had HHCS. Bij 3249 bloeddonoren en 12.916 cataractpatiënten (11.685 met cataract vóór de leeftijd van 41 jaar (retrospectieve groep) en 1231 opeenvolgende nieuwe cataractpatiënten) in Noord-Italië werd onderzoek gedaan naar het vóórkomen van hyperferritinemie en HHCS.5 Geen van hen had HHCS.

De bevinding dat HHCS kan voorkomen naast (heterozygote) mutaties bij HFE-gengerelateerde hemochromatose is zeker van belang. Dat deze coïncidentie tot dusverre bij slechts 3 families is beschreven, geeft – in combinatie met de zeldzaamheid van HHCS en de door Simsek et al. genoemde prevalentie van 10% van de Cys282Tyr-mutatie in heterozygote vorm – de indruk dat deze coïncidentie als toeval moet worden beschouwd. Desondanks brengen Simsek et al. een heel belangrijke boodschap, namelijk dat ondanks de aanwezigheid van een heterozygote Cys282Tyr-mutatie HHCS overwogen dient te worden. Zoals zij en andere auteurs reeds eerder beschreven, worden juist deze patiënten ten onrechte behandeld met aderlatingen, hetgeen altijd leidt tot microcytaire ijzergebreksanemie.1 6

In een zeer recent gepubliceerde studie onder 52 patiënten met hyperferritinemie bij wie HHCS werd vermoed, werd DNA-onderzoek verricht naar mutaties van het ‘iron-responsive element’ (IRE), het HFE-gen, het H-ferritinegen en het ferroportinegen.7 Bij 24 personen werden IRE-mutaties vastgesteld; bij hen werd geen verder onderzoek verricht naar mutaties in het HFE-gen. Van de 28 personen zonder IRE-mutaties bleken er 17 positief voor mutaties van het HFE-gen (1 homozygote en 3 heterozygote Cys282Tyr-mutaties en 1 homozygote en 12 heterozygote His63Asp-mutaties). In deze groep bleek dat (bilateraal) cataract zeer frequent optrad, soms al op relatief jonge leeftijd (< 40 jaar). Deze interessante bevinding voedt de gedachte dat ferritinestapeling op basis van HFE-gengerelateerde hemochromatose eveneens zou kunnen leiden tot bilateraal cataract op relatief jonge leeftijd.

Zolang ziekten, syndromen en verbanden zoals hierboven beschreven zeldzaam zijn, blijft medische casuïstiek waardevol voor het oplossen van sommige medische vraagstukken.8