Mycobacterium haemophilum als veroorzaker van lymphadenitis colli bij een niet-zieke jongen

Inleiding

Infecties met atypische mycobacteriën veroorzaken regelmatig lymfadenitis bij kinderen, longinfecties bij volwassenen met preëxistent longlijden, en huid- en wekedeleninfecties vooral bij immuungecompromitteerde personen.1 Het gaat dan meestal om al vele jaren bekende en op zichzelf weinig pathogene mycobacteriën, zoals Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii en Mycobacterium scrophulaceum. Bij patiënten met sterk verminderde afweer, zoals bij aids, komen gedissemineerde ziektebeelden, veroorzaakt door atypische mycobacteriën, zoals M. avium en de recent beschreven Mycobacterium genavense, regelmatig voor.2 3 Eén soort, waarvan in Nederland nog niet eerder melding is gemaakt, is Mycobacterium haemophilum. Wij rapporteren hier de eerste in Nederland gemelde infectie door deze mycobacterie bij een niet-immuungecompromitteerde jongen.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 8,5-jarige jongen, werd op de polikliniek Kindergeneeskunde gebracht met een progressieve zwelling in de rechter zijde van de hals. Hij was een ruime week vóór het ontstaan van de zwelling grieperig geweest. Hij was niet recent in het buitenland geweest en er waren geen zieken in de omgeving. Patiënt was niet recent door een kat gekrabd. Inmiddels vertoonde de zwelling in enkele weken progressie. Patiënt had geen nachtzweten, gewichtsverlies of koorts. De voorgeschiedenis vermeldde een adenoïdectomie en een strabismuscorrectie van het rechter oog.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke jongen met een groot klierpakket in de rechter zijde van de hals van 5 bij 7 cm, dat bij palpatie niet pijnlijk was. Links waren geen lymfnoduli palpabel. Onderzoek van mondholte, keel, neus en oren leverde geen bijzonderheden op. Bij percussie en auscultatie van hart en longen werden geen bijzonderheden waargenomen. Er waren geen lymfnoduli in de oksels en er was geen organomegalie in de buik. In de lies werd een solitaire klier gevoeld van 1,5 cm in diameter. Verder lichamelijk onderzoek en oriënterend neurologisch onderzoek lieten geen bijzonderheden zien. Patiëntje was bij presentatie reeds behandeld met amoxicilline in een adequate dosering, zonder dat dit resulteerde in afname van de zwelling.

Laboratoriumonderzoek op dat moment gaf als uitslagen: BSE: 27 mm/1e uur; Hb: 7,7 mmol/l; leukocyten: 10,2 × 10⁹/l, met niet-afwijkende differentiatiewaarden; C-reactieve proteïne: 27 mg/l. Serologisch onderzoek naar toxoplasmose, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, Bartonella henselae en hemolytische streptokokken van groep A gaf geen aanknopingspunten voor een actuele infectie. Huidtests voor tuberculose, inclusief atypische mycobacteriën, werden verricht; de test op Mycobacterium tuberculosis gaf een induratie van 8 × 8 mm en een roodheid van 18 × 12 mm, de test op M. avium respectievelijk een van 10 × 10 mm en 15 × 12 mm, de test op M. scrophulaceum respectievelijk een van 6 × 6 mm en 13 × 11 mm), en de test op M. kansasii respectievelijk een van 6 × 8 mm en van 18 × 11 mm. Echografie van de hals liet op dat moment geen abcesvorming zien. Hierop werd aanvankelijk een afwachtend beleid gevoerd.

Omdat de lymfklierzwelling ernstig toenam, werden enkele weken later enkele lymfklieren chirurgisch verwijderd voor onderzoek. In een Ziehl-Neelsen-preparaat van dit materiaal werden sporadisch zuurvaste staafjes gezien en het materiaal werd op kweek gezet. Pathologisch onderzoek van de lymfklieren gaf als uitslag: granulomateuze ontsteking met necrose. Gezien de progressie van de zwelling, de zuurvaste staafjes en de pathologie-uitslag werd uit vrees voor (toch) een infectie met M. tuberculosis gestart met tuberculostatica (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en ethambutol). Tijdens deze therapie kreeg patiënt echter na ongeveer 5 weken een nieuwe zwelling bij de rechter kaakhoek. Er volgde nu chirurgische excisie in toto. De ingestelde therapie werd gecontinueerd.

Microbiologisch onderzoek

Weefsel van de excisiebiopten werd na vergruizing geënt op Löwenstein-media met en zonder glycerol en geïncubeerd bij 35°C. Tevens werd een vloeibare-kweekfles (MB/BacT Process Bottle, Organon Teknika, Boxtel) geënt en geïncubeerd bij 35°C. Deze fles bevat Middlebrook-7H9-bouillon verrijkt met een aantal factoren zoals aangegeven door de fabrikant en heeft een atmosfeer met verhoogde P_CO2. Op de Löwenstein-media was er ook na 10 weken incuberen nog geen groei. Het vloeibare aankweekmedium groeide na 13 dagen. Bij herhaalde afentingen op Löwenstein- en Middlebrook-7H10-agar, geïncubeerd bij 35°C, werd echter geen groei verkregen. Afentingen op paardenbloedagar en op chocolade-agar gaven geen groei bij 35°C, maar wel bij 30° en 22°C. Op grond van deze eigenschappen werd de stam voorlopig gedetermineerd als M. haemophilum. Dit werd bevestigd door het Laboratorium voor Infectieziektediagnostiek en Screening, afdeling Mycobacteriën, van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM).

Zes weken na chirurgische excisie had patiëntje opnieuw, ditmaal tijdens de behandeling met tuberculostatica, een lymfklierzwelling rechts in de hals. Hij was nog steeds niet ziek. Op grond van de microbiologische diagnose ‘M. haemophilum’ werd, drie maanden na het aflezen van de positieve huidtests, gestart met co-trimoxazol, waar M. haemophilum volgens literatuurgegevens in vitro in wisselende mate gevoelig voor is. De nieuwe zwelling verdween voorspoedig tijdens 14 dagen co-trimoxazol. Bij een follow-up van ruim 2,5 jaar deed zich geen recidief voor.

beschouwing

Een lymfadenitis in de hals door mycobacteriën kan op 3 manieren ontstaan. Vroeger kwam in Nederland Mycobacterium bovis voor als veroorzaker van lymphadenitis colli, als deel van een primair complex samen met een tuberculeuze tonsillitis. Daarnaast kan halskliertuberculose een vorm van orgaanlokalisatie zijn na de initiële uitzaaiing van M. bovis of M. tuberculosis. Verder kan bij kinderen een halsklierlymfadenitis door atypische mycobacteriën voorkomen. Men denke dan ook aan minder bekende soorten, zoals M. haemophilum, waarvan onze patiënt een voorbeeld was.

Diagnostiek kan plaatsvinden met huidtests, kweken en recent ook met PCR.4 Naast huidtests met ‘purified protein derivative’ (PPD) (van M. tuberculosis) konden tot 1 januari 2003 ook huidtests met PPD-K (M. kansasii), PPD-A (M. avium) en PPD-Sc (M. scrophulaceum) worden verricht. Per 1 januari 2003 worden deze preparaten door het RIVM om logistieke en financiële redenen niet meer uitgegeven. Opvallend is dat in onze casus de huidreactie op PPD-A positief was en die op PPD dubieus positief. Tezamen met het vinden van zuurvaste staven en granulomen met necrose leidde dit aanvankelijk tot een therapeutisch beleid, zowel tuberculostatisch als chirurgisch, gericht op M. tuberculosis.

Ook anderen beschrijven bij kinderen met een M. haemophilum-infectie resultaten van huidtests met PPD tegen M. tuberculosis en Mycobacterium intracellulare, die een infectie met M. tuberculosis suggereren.5 In onze casus werd geen PCR verricht. Achteraf gezien was dit wel te overwegen geweest, aangezien men hiermee een onderscheid kan maken tussen een humane mycobacterie en M. avium, zeker nu huidtests op atypische mycobacteriën niet meer leverbaar zijn.

De eerste typering van M. haemophilum dateert uit 1978, waarbij de bacterie geïsoleerd werd uit een huidafwijking van een patiënt met de ziekte van Hodgkin.6 De bacterie werd daarna gevonden bij patiënten met ernstige immuunsuppressie, en later bij aidspatiënten. Bij kinderen echter worden ook infecties met deze mycobacterie beschreven zonder dat daarbij immuunstoornissen worden gevonden.5 Bij hen gaat het om cervicale, submandibulaire of perihilaire lymfadenitis.

Bij onze patiënt werd aanvullend immunologisch onderzoek verricht. De uitslagen van IgG, IgA en IgM waren niet-afwijkend, evenals van AP50 en CH50. De CD4-CD8-ratio van T-cellen was niet-afwijkend. Ook de absolute celaantallen van de lymocytenpopulaties waren binnen de norm. Specifieke immuunstoornissen zijn beschreven bij infecties met intracellulaire micro-organismen zoals Salmonella en mycobacteriën. Het gaat daarbij om mutaties in de interleukine-12-receptor-?1 en de interferon-?-receptor.7 Deze werden bij patiënt getoetst en niet afwijkend gevonden. Dit strookt met de aanname in de literatuur dat lymphadenitis colli door relatief onbekende atypische mycobacteriën zoals M. haemophilum kan voorkomen bij overigens gezonde kinderen.5 M. haemophilum groeit niet of slecht op media als Löwenstein en Middlebrook 7H9 en 7H10, die routinematig gebruikt worden bij de isolatie van mycobacteriën. Deze voorzien onvoldoende in de grote ijzerbehoefte van M. haemophilum. Toevoeging van extra ijzer is noodzakelijk voor goede groei. De optimale groeitemperatuur is 30-32°C. Bij 35-37°C vindt geen of nauwelijks groei plaats. Een verhoogde P_CO2 (5-10) bevordert de groei en maakt dat bij 37°C toch nog groei optreedt. In Ziehl-Neelsen-preparaten kan zogenaamde ‘cord factor’ (een vezelige structuur van samengeklonterde zuurvaste staven in het kweekmedium van gegroeide culturen) waargenomen worden, net zoals bij M. tuberculosis.

M. haemophilum komt over de gehele wereld voor. Het is onbekend waar de bacterie zich in de natuur ophoudt en hoe mensen ermee geïnfecteerd raken. Onze stam werd geïsoleerd ondanks het ontbreken van optimale isolatiecondities (te hoge temperatuur, lage concentratie ferri-ionen). De verhoogde P_CO2 in het kweekflesje heeft er waarschijnlijk voor gezorgd dat toch groei optrad. Het is overigens sterk aan te bevelen de groeicondities te optimaliseren wanneer men aan M. haemophilum denkt.

Therapeutische mogelijkheden zijn chirurgisch en medicamenteus. Sommige auteurs stellen voor chirurgische interventie (excisie in toto) zo vroeg mogelijk in het ziekteproces uit te voeren, om zo een zo gunstig mogelijk cosmetisch resultaat te bereiken.8 Er zijn eveneens aanwijzingen in de literatuur dat het in toto excideren van het lymfklierpakket niet noodzakelijk is voor het bereiken van volledige genezing.9 Veelal zal echter uit diagnostische overweging chirurgische interventie gewenst zijn. Opvallend genoeg trad bij de beschreven patiënt bij herhaalde excisie geen genezing op.

Eventueel kan een antibioticum worden toegevoegd. In vitro is M. haemophilum gevoelig voor ciprofloxacine, claritromycine, rifabutine en rifampicine. De gevoeligheid voor amikacine, streptomycine, kanamycine, cefoxitine, co-trimoxazol, erytromycine, doxycycline-minocycline, ethionamide en para-aminosalicylzuur is variabel. Resistentie bestaat voor ethambutol, isoniazide en pyrazinamide.9 Resistentie tegen rifampicine ontstond bij 2 patiënten die met meerdere antimycobacteriële middelen, waaronder rifampicine, behandeld werden.9

Onze patiënt reageerde niet op quadrupeltherapie met onder andere rifampicine. Uiteindelijk trad met co-trimoxazol binnen 14 dagen volledige genezing op, zonder recidief na grondige follow-up. De precieze rol van co-trimoxazol versus natuurlijk beloop en chirurgisch ingrijpen is niet duidelijk. Wel was er een opvallende klinische verbetering na het instellen van behandeling met dit antibioticum.

conclusie

Het verdient aanbeveling in de differentiaaldiagnose van lymphadenitis colli ook te denken aan minder bekende atypische mycobacteriën en de diagnostiek daaraan aan te passen met PCR voor de differentiatie en eventueel met speciale kweken. Bij kinderen zonder onderliggend immunologisch lijden kan M. haemophilum de verwekker zijn. Men moet beducht zijn op valkuilen in de diagnostiek van M. haemophilum; de mantouxtest kan een fout-positieve reactie geven. Daarnaast levert de kweek pas een positief resultaat op, indien bij lage temperatuur (30°C) en op een voldoende ijzerhoudend medium wordt gekweekt. Bij een patiënt met lymphadenitis colli veroorzaakt door M. haemophilum kan de keuze van de medicamenteuze therapie verrassend eenvoudig zijn en uitstekend resultaat geven. Onze patiënt levert voorzover ons bekend de eerste beschrijving op van deze ziekteverwekker in Nederland. Hij werd immunologisch gedetailleerd onderzocht, waarbij geen afwijkingen gevonden werden. Dit komt overeen met de gevallen die in de literatuur beschreven zijn.

Een eenmalige lymphadenitis colli met M. haemophilum bij een overigens gezond kind is dan ook geen dringende indicatie voor vergaand onderzoek naar verhoogde bevattelijkheid voor intracellulaire infecties.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.