Hypertensiebehandeling: angiotensine-II-antagonisten mogelijk beter dan ß-blokkers in het voorkómen van cardio- en cerebrovasculaire schade; de LIFE-studie in perspectief

Vorden, februari 2003,

Het ‘Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension’(LIFE)-onderzoek, waaraan vrijwel het gehele commentaar van De Boer et al. (2003:96-9) is gewijd, werd om ‘sponsortechnische redenen’ niet met angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers uitgevoerd, maar met een veel duurdere angiotensine-II-antagonist, die praktisch hetzelfde werkingsmechanisme heeft. Dit noopt tot enig verder commentaar. Reeds 30 jaar geleden werd aangetoond dat behandeling met de combinatie diuretica-β-blokkers de prognose van hypertensie sterk verbetert. Sindsdien zijn er talloze nieuwe middelen op de markt gekomen, maar nooit werd bewezen dat die beter waren dan de oude beproefde combinatie.1 Dat werd tot voor kort ook niet serieus onderzocht, omdat de producenten van nieuwe middelen (die dergelijke kostbare trials plegen te financieren) niet nieuwsgierig waren naar een vergelijking. De komst van ACE-remmers leek een nieuw perspectief te openen: ze hadden, behalve bloeddrukverlaging, ook nog een werking op vasculair niveau, met name op linkerventrikelhypertrofie (LVH). Niettemin bleken ook deze middelen, zoals De Boer et al. betogen, de prognose van hypertensie nauwelijks of niet te verbeteren. Nu is het de onderzoekers van de LIFE-studie wel gelukt een klein verschil ten gunste van een angiotensine-II-antagonist aan te tonen. De Boer et al. gaan niet in op de voor de hand liggende vraag waarom dit in de genoemde trials met ACE-remmers niet was gelukt. Waarschijnlijk is dat van ‘trialtechnische’ aard en heeft het niets met verschillende werking van ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten te maken.

Inmiddels zijn ook de resultaten van de door een onafhankelijke instantie gesubsidieerde ‘Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial’ (ALLHAT) gepubliceerd.2 Het voor velen verbluffende resultaat van deze gigantische studie, het voorlopige ‘non plus ultra’ op trialgebied, is dat het diureticum chloortalidon minstens zo goed, in sommige gevallen beter is dan een calciumkanaalblokker, een α-blokker en een ACE-remmer. De redactie van de JAMA noemde dit resultaat ‘robust, unambiguous and generalizable’.3 Dat kan van de LIFE-studie niet gezegd worden.

De conclusie van De Boer et al. dat ‘de LIFE-studie noopt tot herziening van de richtlijnen voor behandeling van hypertensie’, was ook zonder deze laatste ontwikkeling aanvechtbaar. Het NHG maakte reeds eerder kritische kanttekeningen bij dit onderzoek (Wiersma Tj, Grundmeijer H, Prins A, Thomas S, Walma E. Behandeling van hypertensie na de LIFE studie: één zwaluw maakt nog geen zomer. Zie: www.artsennet.nl/nhg/standaarden/M17/addendum.htm). Die zal ik hier niet herhalen. Bovendien zijn calciumkanaalblokkers zeer waarschijnlijk net zo effectief als angiotensine-II-antagonisten. In het licht van de ALLHAT-resultaten kan men zich ook afvragen hoe zeker het geringe voordeel bij een selecte groep hypertensiepatiënten in de LIFE-studie is. In elk geval werd daarin niet met een diureticum vergeleken.

Het JAMA-editorial concludeert onder meer: ‘De huidige strategieën zijn enigszins kunstmatig wegens de zware invloed van marketing die leidt tot voorkeur voor dure medicatie’. Dit is een fraai ‘understatement’. Sinds chloortalidon ruim 40 jaar geleden op de markt kwam, heb ik geen advertentie gezien waarin de producent dit (toen reeds te goedkope) middel voor hypertensiebehandeling aanbeval. Aangezien huisartsen door hun patiënten benaderd worden met de vraag of het niet tijd wordt voortaan losartan voor te schrijven (volgens genoemde artikel van Wiersma et al.), blijft die marketing kennelijk niet tot de vakbladen beperkt.

Groningen, februari 2003,

Collega Dorhout Mees benadrukt in zijn brief de plaats die chloortalidon verdient in de initiële behandeling van ongecompliceerde essentiële hypertensie. Hij verwijst hiervoor met name naar de ALLHAT-studie, welke gepubliceerd werd nadat ons commentaar was geschreven.1

Deze studie heeft echter een aantal belangrijke beperkingen. De interne validiteit is beperkt door het significante en relevante bloeddrukverschil tussen de met een ACE-remmer en de met een diureticum behandelde groep. Hierdoor is het moeilijk, zo niet onmogelijk, om conclusies te trekken over eventueel bloeddrukonafhankelijke effecten van de betrokken geneesmiddelen, hetgeen toch de primaire doelstelling van de studie was.

De externe validiteit van de ALLHAT-studie is beperkt door tenminste een viertal zaken. Ten eerste, de gemiddelde uitgangswaarde van de bloeddruk in dit onderzoek was slechts 146/84 mmHg. Een deel van de geïncludeerde patiënten zou in Nederland derhalve waarschijnlijk niet medicamenteus behandeld worden. Ook tijdens behandeling was de bloeddruk lager dan in welke andere antihypertensivastudie ooit. Ten tweede, als representant van de thiazidediuretica werd chloortalidon gekozen. Dit middel wordt in Nederland (onterecht) amper voorgeschreven. Het is de vraag of het hier gebruikte hydrochloorthiazide even effectief is, gezien de kortere halfwaardetijd. Ten derde, als de bloeddruk in de ALLHAT-studie onvoldoende gereguleerd was, moesten andere antihypertensiva worden toegevoegd. Per protocol waren dit reserpine, clonidine, atenolol of hydralazine. Drie van de vier middelen worden in Nederland nauwelijks nog voorgeschreven of zijn obsoleet. In de Nederlandse praktijk worden ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten in geval van onvoldoende bloeddrukregulatie vaak gecombineerd met een diureticum. Een combinatie waarvan wij weten dat deze niet slechts additief is, maar potentiërend werkt. Ten vierde, minder dan de helft van de geïncludeerde patiënten was blank – dit in tegenstelling tot de Nederlandse situatie. Het is bekend dat bij negroïde patiënten ACE-remmers niet goed werkzaam zijn, met name als ze niet gecombineerd worden met een diureticum.2 In de ALLHAT-studie was, nota bene, per protocol de combinatie van een ACE-remmer en een diureticum uitgesloten. Subgroepanalyse van de ALLHAT-studie toonde inderdaad aan dat alleen bij negroïde patiënten de uitkomsten met de ACE-remmer teleurstellend waren. Door deze onvolkomenheden in opzet en uitvoering zijn de uitkomsten van de ALLHAT-studie zeer zeker niet ‘robust, unambiguous and generalizable’. Het mag dan wel de grootste studie ooit zijn, wij zouden hem niet willen betitelen als ‘non plus ultra’, hooguit als ‘plus minus’.

Recent verscheen in de New England Journal of Medicine de ANBP-2-studie.3 Hierin wordt aangetoond dat een initiële behandeling met een ACE-remmer in geval van hypertensie effectiever is dan ‘conventionele’ behandeling met hydrochloorthiazide. Deze suggestie wordt ook gewekt door de recent beëindigde ‘Study on cognition and prognosis in the elderly’(SCOPE)-studie (angiotensine-II-antagonist versus open controlebehandeling) (L.Hansson, schriftelijke mededeling, 2002). Beide studies ondersteunen daarmee de bevindingen van de LIFE-studie dat behandeling met interventie in het renine-angiotensinesysteem effectiever lijkt bij het voorkómen van hypertensiegerelateerde eindorgaanschade dan behandeling met andere antihypertensiva.

Moeten wij naar aanleiding van deze recente bevindingen alle hypertensiepatiënten ACE-remmers of angiotensine-II-antagonisten gaan voorschrijven in plaats van diuretica en β-blokkers? Zolang de meeste ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten nog onder patent staan, lijkt een dergelijke keuze onzes inziens niet kosteneffectief, mede gezien de beperkte meerwaarde van deze middelen. Vanwege lagere kosten verdienen thiazidediuretica nog steeds de voorkeur. Zoals wij impliceerden in ons commentaar, ligt de crux erin bepaalde subgroepen te definiëren. Zoals bij patiënten met diabetische nefropathie bijvoorbeeld initiële interventie plaats dient te vinden met een ACE-remmer of een angiotensine-II-antagonist, bij negroïde patiënten daarentegen met een diureticum, zo valt te overwegen naar aanleiding van de LIFE-studie bij patiënten met hypertensie en linkerventrikelhypertrofie angiotensine-II-antagonisten de voorkeur te geven, met name bij patiënten met diabetes mellitus.

Wij blijven derhalve ook na de laatste ontwikkelingen volledig bij de conclusie van ons commentaar.