Methemoglobinemie door drinken van isobutylnitriet ('poppers')

Tilburg, december 2002,

Als aanvulling op het artikel van Pruijm en De Meijer (2002:2370-3) wijs ik nog op een door de auteurs niet genoemde complicatie van methemoglobinemie door nitrietintoxicatie, namelijk hemolyse. Er zijn in de literatuur 5 patiënten beschreven met deze complicatie na inhalatie van nitrietpreparaten.1-4 Uit eigen ervaring wil ik melding maken van een 20-jarige jonge vrouw, bekend met een ‘borderline’-persoonlijkheidsstoornis, die zich presenteerde met een ernstige centrale cyanose en hemolyse ten gevolge van het gedurende 2 weken nagenoeg continu snuiven van isobutylnitriet. Zij had een PO2 van 65 mmHg (8,7 kPa) en een O2-saturatie van 83%; met 10 l O2 was er sprake van een PO2 van 161 mmHg (21,5 kPa) en een saturatie van 88%. Haar Hb was 5,2 met laboratoriumafwijkingen die pas-ten bij Coombs-negatieve intravasculaire hemolyse. Het rode bloedbeeld toonde fragmentocyten, sferocyten, Howell-Jolly-lichaampjes en basofiele punctering. In eerste instantie werd door patiënte drugsgebruik ontkend en de methemoglobineconcentratie was helaas niet meetbaar, waarschijnlijk ten gevolge van interferentie van patiëntes uitgebreide (pyschiatrische) medicatie met de spectrofotometrische bepaling. Na toediening van methyleenblauw 1 mg/kg, 1 dag na opname, verbeterde de hypoxie van patiënte meteen en verdween de hemolyse binnen enkele weken. Bij controle na 1 maand waren er geen klachten of laboratoriumafwijkingen meer.

Dit is de eerste beschrijving in de literatuur van een nitrietintoxicatie waarbij zowel cyanose als hemolyse optrad. Waarschijnlijk is dit gerelateerd aan het feit dat patiënte sinds langere tijd nagenoeg continu isobutylnitriet had gesnoven, terwijl de rapportages bij patiënten met alleen cyanose acute intoxicaties betreffen. Hemolyse zal meestal pas na het gebruik van grotere hoeveelheden optreden. Patiënten met een stoornis in het reductievermogen van geoxideerd hemoglobine (bijvoorbeeld deficiëntie van glucose-6-fosfaatdehydrogenase) hebben een verhoogde kans op nitrietgeïnduceerde hemolyse. Hemolytische anemie is echter ook gevonden bij normale personen, zelfs bij een relatief lage methemoglobinewaarde van 18%.2

Tevens wil ik er nog op attenderen dat in het circuit als alternatief voor de tegenwoordig illegale poppers, vaak schoonmaakvloeistof voor videokoppen gebruikt wordt, die cyclohexylnitriet bevat.5 Daarnaast zijn poppers nog zonder moeite verkrijgbaar via internet, alwaar ze worden aangeprezen als ‘perfectly safe’ (www.rushpoppers.com).

Groningen, december 2002,

Het artikel van Pruijm en De Meijer (2002:2370-3) onderstreept terecht dat methemoglobinemie in de differentiële diagnose van cyanose thuishoort. Op de verklaring van deze cyanose en op de interpretatie van de meetgegevens is echter iets aan te merken.

Door de vorming van methemoglobine (metHb) neemt de zuurstofcapaciteit van het bloed af. Bovendien neemt de zuurstofaffiniteit toe, waardoor de zuurstof pas bij een lagere zuurstofspanning (PO2) wordt afgegeven. De auteurs stellen dat dit verklaart ‘dat methemoglobinemie cyanose en weefselhypoxie kan veroorzaken’. De hypoxie wordt daardoor verklaard, de cyanose niet. Die komt doordat het absorptiespectrum van metHb verschilt van dat van oxyhemoglobine (O2Hb) (figuur).

De term ‘cyanose’ moet niet als synoniem worden gebruikt voor ‘hypoxemie’. Met PO2 en zuurstofverzadiging (SO2) is bij ongecompliceerde methemoglobinemie niets mis, zoals de meetgegevens van patiënt B tonen. Bij hem wordt niet ‘abusievelijk een hoge SO2 gemeten’. Dit idee berust op de misvatting dat de zuurstofverzadiging betrekking heeft op de totale, niet op de actieve hemoglobineconcentratie. Zuurstofverzadiging is oorspronkelijk gedefinieerd als het quotiënt van de aan hemoglobine gebonden zuurstof en de zuurstofcapaciteit, hetgeen overeenkomt met het quotiënt van de O2Hb-concentratie en de som van de O2Hb- en de desoxyhemoglobine(HHb)-concentratie: SO2 = CO2Hb/(CO2Hb + CHHb).

Bij geautomatiseerde spectrofotometers (‘co-oxymeters’), die de relevante hemoglobinederivaten meten, worden de uitkomsten gegeven als fractie van de totale hemoglobineconcentratie (CtHb), de O2Hb-fractie als FO2Hb = CO2Hb/CtHb. Doordat hiervoor de naam ‘zuurstofverzadiging’ is ingeslopen, is een misverstand ontstaan. Hoewel namens internationale organisaties de verschillen in definitie en betekenis tussen FO2Hb en SO2 zijn uiteengezet en de nieuwere ‘co-oxymeters’ zijn aangepast, gaat de verwarring voort, zoals opnieuw uit dit artikel blijkt.1 2

Het bij methemoglobinemie berekenen van SO2 uit PO2 wordt om de verkeerde reden afgewezen. Ook hoeft men voor metHb-bepalingen geen arterieel bloed te nemen; de metHb-fractie kan onafhankelijk van SO2 worden gemeten.

Een pulsoxymeter produceert door meting bij twee golflengten een signaal dat van de O2Hb-HHb-verhouding afhangt. De relatie tussen dit signaal en de arteriële SO2 is empirisch bepaald en in de oxymeter vastgelegd. In het bloed aanwezige kleurstoffen, dus ook dyshemoglobinen zoals metHb, kunnen door lichtabsorptie bij de meetgolflengten de SO2-meting storen. Zo wordt, bij gebruik van 660 en 940 nm, door 10% metHb een fout veroorzaakt van ongeveer –7, –3,5, +2 en +6,5%, bij respectievelijk SO2 = 100, 80, 60 en 40%.3 Het idee dat pulsoxymeters bij aanwezigheid van dyshemoglobinen ‘te hoog meten’ berust ook op het misverstand omtrent de definitie van zuurstofverzadiging.1 2

Leiden, januari 2003,

Collega Zijlstra stelt terecht dat ‘cyanose’ niet als synoniem voor ‘hypoxemie’ gebruikt moet worden, hetgeen in ons artikel mogelijk onvoldoende expliciet benadrukt is. De centrale cyanose (‘chocoladecyanose’) wordt inderdaad in de eerste plaats door de afwijkende kleur van metHb en niet door de hypoxie veroorzaakt. De interpretatie van de bloedgasgegevens van patiënt B wordt door Zijlstra op heldere wijze nader toegelicht. Bij het doornemen van de literatuur zijn wij herhaaldelijk de stelling tegengekomen dat de SaO2 overschat wordt bij methemoglobinemie, omdat deze berekend wordt uit de PO2.1 2 Wij zijn het met Zijlstra eens dat in essentie het percentage methemoglobinemie de zuurstofverzadiging en de PaO2 niet beïnvloedt.

Groningen, april 2003,

In de brief van Wolfhagen (2003:468-9) komt eenzelfde misvatting voor als in het artikel van Pruijm en De Meijer (2002:2370-3); ook de casus die hij geeft, lijkt niet adequaat weergegeven, althans niet juist geïnterpreteerd.

Wanneer de zuurstofaffiniteit van het hemoglobine normaal is – er is niets in de door Wolfhagen beschreven ziektegeschiedenis wat hieraan doet twijfelen – hoort bij een PO2 van 8,7 kPa een SO2 van 92,5% en bij 21,5 kPa hoort 99%. Het ligt daarom voor de hand te veronderstellen dat de genoemde waarden van 83 en 88% geen betrekking hebben op de zuurstofverzadiging (SO2), maar op de fractie O2Hb (FO2Hb). Wanneer wij aannemen dat er naast O2Hb en desoxyhemoglobine (HHb) alleen methemoglobine (metHb) en geen ander dyshemoglobine aanwezig was, kunnen wij, daar ook de totale hemoglobineconcentratie (CtHb) is gemeten (5,2 mmol/l), de metHb-concentratie (CmetHb) en de metHb-fractie (FmetHb) uitrekenen. Immers,

CtHb = CO2Hb + CHHb + CmetHb [1]

CO2Hb = FO2Hb × CtHb [2]

SO2 = CO2Hb/(CO2Hb + CHHb) [3]

FmetHb = CmetHb/CtHb [4]

Invullen van de bij luchtademen gemeten waarden geeft CmetHb = 0,53 mmol/l en FmetHb = 10,1%; de bij zuurstofademen verkregen waarden geven CmetHb = 0,57 mmol/l en FmetHb = 11,0%. De overeenkomst tussen de twee bepalingen geeft vertrouwen in de meting; de betrekkelijk lage CmetHb past ook wel bij de toediening van isobutylnitriet via snuiven, waarbij waarschijnlijk niet zó snel nitriet in het bloed komt dat de reductiesystemen in de erytrocyten het niet meer kunnen bijhouden.

De combinatie van SO2 = 92,5% en FmetHb = 10,1% levert geen verklaring voor de vermelde ernstige cyanose. Van de bekende dyshemoglobinen is alleen sulfhemoglobine in staat in zo'n lage concentratie een ernstige cyanose te veroorzaken (zie de figuur in mijn reactie op Pruijm en De Meijer; 2003:522-3). De cyanose kan misschien toch beter aan trage circulatie door flink verwijde huidvaten worden toegeschreven.

Het is niet duidelijk wanneer geprobeerd is de metHb-concentratie te bepalen. Wanneer dit op de dag na opname was, kon er, denk ik, geen metHb meer worden gevonden, doordat het al niet meer aanwezig was. Dat de spectrofotometrie zou zijn gestoord door de psychofarmaca in het bloed van de patiënt is niet aannemelijk, aangezien, althans voorzover mij bekend, deze stoffen in oplossing kleurloos zijn.

Er was dus eigenlijk geen indicatie voor het geven van methyleenblauw. Aangezien dit de spectrofotometrie wel stoort, rest de vraag hoe werd aangetoond dat ‘de hypoxie van patiënte meteen verbeterde’.

Het is duidelijk dat door langdurig snuiven van isobutylnitriet erytrocyten schade oplopen en dat er tenslotte hemolyse zal optreden, meestal in combinatie met methemoglobinemie. Dat de hemolyse een gevolg is van de methemoglobinevorming is echter niet aangetoond. Het zijn waarschijnlijk parallelle verschijnselen.

De meetresultaten van Wolfhagen stonden toe te laten zien hoe het zuurstoftransport op eenvoudige wijze kwantitatief kan worden benaderd, doordat de relevante grootheden tegenwoordig snel en betrouwbaar kunnen worden gemeten en de onderlinge relaties en de benodigde constanten nauwkeurig bekend zijn. De kennis hiervan voor het op de juiste manier omgaan in de patiëntenzorg met de gemeten grootheden, schiet echter tekort. Meten is alleen weten als men weet wat men meet.

Het is een stap vooruit dat zowel door de International Federation of Clinical Chemistry als door het (Amerikaanse) National Committee for Clinical Laboratory Standards aanbevelingen zijn uitgegaan voor adequate termen en definities, die goed met elkaar in overeenstemming zijn. Toch blijkt nog vaak dat dit niet veel effect heeft gehad. Met weinig overdrijving zou men kunnen zeggen dat wij vroeger, zeg 40 jaar geleden, een redelijk inzicht hadden in de (patho)fysiologie van het gastransport door het bloed, maar dat er in de kliniek slechts weinig, moeizaam, kon worden gemeten. Nu kan op dit gebied vrijwel alles goed en gemakkelijk worden gemeten, terwijl de fysiologische betekenis van de gemeten grootheden ons ontgaat.

Tilburg, april 2003,

Omdat ik wilde wijzen op een door Pruijm en De Meijer niet genoemde complicatie van isobutylnitrietintoxicatie, zoals bekend uit de literatuur, heb ik, ter illustratie, op gecomprimeerde wijze, een casus uit de praktijk naar voren gebracht. Dat een dergelijke casus zich niet altijd strikt aan de regels houdt en niet voldoet aan fysiologische formules en wetmatigheden is iets waar wij clinici nagenoeg dagelijks mee geconfronteerd worden. Echter, ik vind het ver van de praktijk staan om de werkdiagnose te verwerpen bij het uitblijven van een andere verklaring voor het symptomenbeeld, bij een duidelijk intoxicatieverhaal, met helaas niet geheel bijpassende laboratoriumdata (en hieruit door collega Zijlstra berekende waarden).

Wat de methemoglobineconcentratie betreft, het is inderdaad zo dat deze pas 24 uur na opname werd gemeten. Het was echter zo dat er bij herhaling geen waarde kon worden gegeven. Na het staken van alle medicatie was de methemoglobineconcentratie uiteindelijk wel te meten, wat aangeeft dat er toch een storende factor moest zijn geweest, waarbij de mogelijkheid van verstoring door de medicatie werd geopperd. Ik ben het met Zijlstra eens dat interactie met de psychofarmaca onzeker is en wij deze ook niet hebben kunnen terugvinden in de literatuur. Een andere verklaring kan ik echter ook niet bieden.

De verbetering van de hypoxie na toediening van methyleenblauw werd afgeleid uit een verbeterde O2-saturatie en het verdwijnen van de cyanose.