Met de ontdekking van krachtige remmers van het sleutelenzym in de cholesterolsynthese, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym-A(HMG-CoA)-reductase, kortweg statinen genoemd, is een rationele therapie voorhanden gekomen om bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie het aantal LDL-receptoren in de lever te verhogen en daarmee de waarde van LDL-cholesterol te verlagen.1 Een reeks van grote, gecontroleerde klinische studies hebben in de jaren negentig van de vorige eeuw aangetoond dat de statinen ook effectieve en veilige cholesterolverlagende geneesmiddelen zijn bij patiënten zonder familiaire hypercholesterolemie, en bovendien dat ze het risico op klinische onderzoeksuitkomsten zoals een fataal of niet-fataal myocardinfarct met circa 30 verlagen, zowel voor primaire als voor secundaire preventie.2-6 Vooral de publicatie in 1994 van de eerste van deze onderzoeksmijlpalen bij patiënten met een (matig) verhoogde cholesterolwaarde en een doorgemaakt myocardinfarct, de ‘Scandinavian simvastatin survival study’ (4S), waarmee de ‘lipidehypothese’ definitief was bewezen, heeft grote invloed gehad op de behandeling van patiënten met coronaire hartziekte…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Dordrecht, oktober 2002,
De conclusie van Stalenhoef en Stuyt (2002:1921-3) dat op grond van de ‘Heart protection study’ (HPS-studie)1 hoogrisicopersonen met een lage LDL-cholesterolwaarde behandeld moeten worden met statinen (hydroxymethylglutaryl-coënzym-A(HMG-CoA)-reductaseremmers) is aanvechtbaar om de volgende redenen.
- Enige ‘bias’ als gevolg van belangenverstrengeling is niet helemaal uit te sluiten, omdat de studie, evenals trouwens vrijwel alle statinestudies, volledig geanalyseerd is op de burelen van de sponsor. Wetenschappelijke strengheid vereist onafhankelijkheid en objectiviteit. Daar hoort ook onafhankelijke data-analyse bij. Zolang dat niet het geval is, blijft er ruimte voor twijfel.
- In de farmacologie is de klinische werkzaamheid van een geneesmiddel doorgaans sterk afhankelijk van de uitgangskarakteristieken van de proefpersonen. Het is dan ook vreemd dat de HPS-studie geen significant verschil vond in (LDL-)cholesteroldaling tussen de personen met hogere en lagere basale (LDL-)cholesterolwaarden. De HPS-studie gebruikte echter evenals de meeste andere statinestudies, in plaats van regressieanalyse, subgroepanalyse, terwijl regressieanalyse sensitiever is om relaties tussen variabelen met een sterke correlatie aan te tonen. Toen wij recentelijk een regressieanalyse uitvoerden op de onafhankelijk geanalyseerde ‘Regression growth evaluation statin study’(REGRESS-)data,2 3 vonden wij wel degelijk een belangrijke statistisch significante relatie tussen basale LDL-cholesterolwaarde en LDL-daling door statinen (tabel). Dat er in de subgroepanalyse van de HPS-studie geen relatie werd gevonden tussen basale LDL en risicoreductie, betekent niet dat die er niet is, maar wel dat de methode van analyse niet optimaal was.
- Bij de analyse van de HPS-data werd veelal gebruikgemaakt van oddsratio's die met behulp van de χ2-test bij 1 vrijheidsgraad getoetst werden. Het is gebruikelijk om de nulhypothese van geen verschil ten opzichte van een oddsratio van 1,0 te verwerpen bij een χ2-waarde van meer dan 3,84. Wat vaak vergeten wordt, is dat de χ2-verdeling niet alleen een rechter maar ook een linker begrenzing heeft. Als de χ2-waarde heel klein is, bijvoorbeeld kleiner dan 0,006 bij 1 vrijheidsgraad, dient de nulhypothese ook verworpen te worden: de resultaten zijn dichter bij wat verwacht kan worden dan compatibel is met een normale verdeling. In de HPS-studie vindt men vaak dit soort zeer kleine χ2-waarden en dat is een indicatie dat de data ietwat ‘verkeerd’ zijn voorgesteld.
De conclusie is dat, ofschoon hoogrisicopersonen met een lage LDL-cholesterolconcentratie enig voordeel kunnen hebben van statinebehandeling, dit voordeel ongetwijfeld veel kleiner zal zijn dan bij personen met een hoog LDL-cholesterol. Dit is in overeenstemming met bovenstaande regressieanalyse en ook met de basisprincipes van de farmacodynamiek. Betere voordeel-risicoanalysen bij patiënten met een lage LDL-cholesterolconcentratie zijn dan ook nodig voordat consensusrichtlijnen routinematige prescripties van statinen dienen te gaan dicteren.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
Cleophas TJ, Zwinderman AH, Cleophas TF. Statistics applied to clinical trials. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 2002. p. 95-104.
Cleophas TJ, Zwinderman AH, Cleophas TF. Statistics applied to clinical trials, self-assessment book. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 2002. p. 167-9.
(Geen onderwerp)
Nijmegen, november 2002,
De opmerkingen van collega Cleophas berusten niet op een goede lezing van het oorspronkelijke stuk over de HPS-studie in de The Lancet.
- De Oxford-groep onder leiding van Richard Peto heeft volledig onafhankelijk van alle sponsors (UK Medical Research Council, British Heart Foundation, Merck & Co en Roche Vitamins) de studie ontworpen, uitgevoerd en geïnterpreteerd (pagina 10 van het artikel); deze is dus niet ‘volledig geanalyseerd op de “burelen van de sponsor” ’ (van welke sponsor overigens?). ‘Wetenschappelijke strengheid’ veronderstelt een kritische, maar ook onbevooroordeelde instelling.
- Uit de wetenschappelijke literatuur over statinen komt naar voren dat in alle groepen patiënten met verschillende vormen van primaire en secundaire dyslipidemie, maar met verschillende LDL-niveaus gemiddeld eenzelfde mate van LDL-reductie wordt gezien (de respons van de serumtriglyceriden is daarentegen wel sterk afhankelijk van de basale concentratie). De bevinding in de HPS-studie dat de reductie in LDL-cholesterolconcentratie onafhankelijk is van de basale concentratie is dus niet nieuw. Het verschil tussen de simvastatine- en placebogroep van 1 mmol/l is evident in de hele populatie én in de groepen met lage of hoge basale waarden, zonder ingewikkelde statistiek. De tabel van Cleophas met betrekking tot de REGRESS-data is niet op zijn waarde te schatten, omdat geen inzicht wordt gegeven of deze berust op absolute dan wel relatieve (procentuele) veranderingen; verder is zijn methode van analyse niet getoetst door onafhankelijke reviewers.
- De opmerkingen van Cleophas over de χ2-waarden zijn op zichzelf juist, maar gaan niet op voor de HPS-studie, waar geen sprake is van kleine χ2-waarden. Concrete voorbeelden worden dan ook niet gegeven. Het is daarom onjuist te suggereren dat de data ‘ietwat “verkeerd” zijn voorgesteld’.
- Wij hadden in ons commentaar al duidelijk aangegeven dat de relatieve reductie van vasculaire gebeurtenissen bij personen met een cholesterolconcentratie < 5 mmol/l weliswaar hetzelfde is als bij de hele groep, maar dat het absolute profijt geringer is door een lager absoluut risico. In het Lancet-artikel staat duidelijk wat precies het voordeel kan zijn van statinebehandeling bij hoogrisicopersonen met een laag LDL-cholesterol. De cholesterolondergrens van 5 mmol/l als criterium voor niet meer behandelen met statinen bij hoog risico is indertijd gebaseerd op onvoldoende gegevens, en die zijn er nu wel.