Erytromycine bij prematuur gebroken vliezen gunstig voor de gezondheid van het kind

Rotterdam, december 2001,

Buitendijk interpreteert de resultaten van de ‘Overview of the role of antibiotics in curtailing labour and early delivery’(ORACLE)-I- trial1 in haar artikel (2001:1828-31) als voldoende bewijs om in elk geval van preterm en prematuur gebroken vliezen (pPROM) bij een eenlingzwangerschap profylactisch erytromycine voor te schrijven. Wij delen die mening niet en staan een restrictiever en selectiever voorschrijfgedrag voor.

In de ORACLE-I-trial werden 4826 zwangere vrouwen bij opname met pPROM gerandomiseerd in 4 groepen: (a) amoxicilline-clavulaanzuur 250 mg-125 mg 4 dd oraal; (b) erytromycine 250 mg 4 dd oraal; (c) a + b; en (d) placebo gedurende 10 dagen of tot aan de bevalling als die eerder optrad. Het aselectief profylactisch voorschrijven van breedspectrumantibiotica in een lage dosis gedurende langere tijd herbergt het risico van resistentievorming en selectie van resistente stammen, en gaat daarmee lijnrecht in tegen het behoedzame antibioticabeleid in Nederland en de Scandinavische landen. In de trial werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen, maar veelvoorkomende bekende bijwerkingen, onder andere gastro-intestinale, werden niet geregistreerd en er werd geen onderzoek verricht naar resistentievorming. De opvatting dat de nadelen van erytromycine bij pPROM klein zijn, lijkt daarom onvoldoende onderbouwd. Des te meer mag men overtuigend bewijs van de effectiviteit van erytromycine bij pPROM verlangen alvorens het voorgestane ruime antibioticabeleid bij pPROM tot nationale richtlijn te verheffen. Dat overtuigende bewijs is naar onze mening en die van anderen2 niet geleverd.

De primaire uitkomstmaat van de ORACLE-trial bij pPROM was een combinatie van neonatale sterfte, chronisch longlijden en hersenafwijkingen. Bij analyse van de groep een- en meerlingen als geheel werd met geen van de antibiotische regimes een significante verbetering van deze primaire uitkomstmaat gezien (erytromycine versus placebo (p = 0,08); amoxicilline-clavulaanzuur versus placebo (p = 0,25)). Bij profylaxe met amoxicilline-clavulaanzuur werd bij significant meer neonaten dan in de placebo- of erytromycinegroep necrotiserende enterocolitis vastgesteld. In tweede instantie werd subgroepanalyse verricht. Daarbij werd bij eenlingen, maar niet bij meerlingen, in vergelijking met placebo alsnog een significant verschil in primaire uitkomstmaat aangetoond van erytromycine (11,2 versus 14,4%; p = 0,02). Deze manier van analyseren werd door Hannah2 bekritiseerd, omdat de subgroepanalyse niet van tevoren was gespecificeerd en de uitkomst daardoor op toeval kan berusten.

In de meest recente meta-analyse van de Cochrane Library3 werden de uitkomsten van de ORACLE-I-trial bij pPROM weergegeven als relatieve risico's (erytromycine versus placebo), zoals overgenomen in tabel 1.

Erytromycine blijkt slechts voor drie secundaire variabelen een statistisch significant betere uitkomst te hebben dan placebo, maar die verschillen zijn kwantitatief gering en klinisch weinig relevant.

Wij steunen de conclusie van Hannah2 dat de bevindingen van de ORACLE-I-trial het profylactisch gebruik van erytromycine bij pPROM niet rechtvaardigen. Ook steunen wij haar advies om het gebruik van antibiotica te beperken tot die situaties waarbij als gevolg van additioneel risico de voordelen van antibioticagebruik duidelijk opwegen tegen de nadelen daarvan, zoals bij vroege tekenen van intra-uteriene infectie of dragerschap van groep-B-streptokokken. Daarbij verdient hoge therapeutische dosering gedurende korte tijd, zo mogelijk op geleide van kweek, de voorkeur boven langdurige lage dosering.

Leiden, december 2001,

Lotgering et al. zijn van mening dat de resultaten van de ORACLE-trial geen reden geven het restrictief voorschrijfbeleid van erytromycine te wijzigen. Zij vinden dat de trial te weinig overtuigend de effectiviteit van erytromycinebehandeling laat zien. Daarvoor geven zij twee argumenten. Het eerste is dat in de trial alleen de eenlinganalyse een statistisch significant effect liet zien. Het tweede is dat de meta-analyse van de Cochrane Library klinisch onvoldoende relevante effecten toont.

Wat betreft het eerste argument: in mijn commentaar heb ik al aangegeven waarom ik van mening ben dat de uitkomsten van de eenlinganalyse wel degelijk overtuigend zijn en waarom ik het niet waarschijnlijk vind dat ze op toeval berusten.

Wat betreft het tweede argument: de Cochrane-analyse die Lotgering et al. tonen, betreft een samenvatting van de resultaten van de ORACLE-trial alleen. Het betreft dus niet de resultaten van de meta-analyse van alle trials op dit terrein. In tabel 2 zijn deze samengevat, zoals weergegeven in de Cochrane Library, wat betreft de belangrijkste neonatale uitkomsten.1 Het gaat om trials waarin prematuur gebroken vliezen zijn behandeld waarbij ook andere antibiotica zijn gebruikt dan erytromycine en om gecombineerde een- en meerlinganalysen.

Mijns inziens laat deze meta-analyse overtuigender dan de ORACLE-trial alleen kon doen, zien dat er een beschermend effect is van antibioticagebruik bij pPROM. Het lijkt mij dat deze effecten opwegen tegen gastro-intestinale bijwerkingen en het mogelijke probleem van resistentievorming. Omdat een- en meerlingen niet apart zijn geanalyseerd, is niet duidelijk of het beschermend effect groter is bij eenlingzwangerschappen en kleiner is of afwezig bij meerlingzwangerschappen, zoals in de ORACLE-trial het geval is. Op basis van de meta-analyse denk ik dat antibioticagebruik, ook in situaties zonder additioneel risico, overwogen zou moeten worden.