Immunologie in de medische praktijk. XXVII. Mannosebindend lectine, een belangrijke schakel in de aspecifieke of aangeboren afweer

Amsterdam, augustus 2000,

Mannosebindend lectine (MBL) is een molecuul met sterke gelijkenis aan C1q dat bindt aan koolhydraatstructuren in de celwand van bacteriën en aldus het doden (de ‘killing’) van bacteriën en fagocytose kan bevorderen, zoals Van Deuren beschrijft (2000:1214-9). 1 Deficiënties van MBL komen veel voor (ongeveer 10% van de bevolking) en zouden ook samenhangen met een verhoogde gevoeligheid voor meningokokkenziekte, maar onderzoek hiernaar heeft (nog) geen duidelijke conclusie toegelaten.2 3 Dit hangt vooral samen met het probleem van de definiëring van MBL-deficiëntie. Hoewel inmiddels een aantal puntmutaties in het promotorgen en in de eiwitcoderende exonen is gevonden, is het onduidelijk of deze mutaties altijd samengaan met lage serumconcentraties MBL en/of een verminderde functie.

Wij hebben daarom met veel belangstelling het artikel gelezen van Bax et al. (2000:1219-23), waarin zij een Nederlandse familie beschrijven met 3 MBL-deficiënte leden die een meningokokkeninfectie hadden doorgemaakt en 4 andere MBL-deficiënte leden die (nog) geen meningokokkeninfectie doormaakten. Onze kritiek richt zich op de definitie van MBL-deficiëntie in deze familie. Helaas ontbreekt in het artikel een moleculair-biologische verificatie van de MBL-deficiëntie. De auteurs beschouwen een serumconcentratie lager dan 10% van de normaalwaarde (overeenkomend met ≤ 250 ng/ml) als MBL-deficiëntie, terwijl verschillende andere onderzoekers een grens hanteren van 100 ng/ml, gebaseerd op een activiteitsvermindering van MBL die pas bij 5% van de normaalwaarde aan te tonen is.2 Zou deze grens van 100 ng/ml worden toegepast op de Nederlandse familie, dan zou slechts 1 van de 3 familieleden met meningokokkenziekte een MBL-deficiëntie hebben.

Dit probleem van de hantering van MBL-serumconcentraties als een maat voor het bestaan van een familiaire deficiëntie zijn wij ook tegengekomen bij onderzoek via het Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis naar families waarin meningokokkenziekte veel voorkomt. Na uitsluiting van de verschillende vormen van complementdeficiënties die predisponeren voor meningokokkenziekte, resteerden er nog 4 families waarvan 20 leden onderzocht werden op het bestaan van MBL-deficiëntie (tabel). Er bestond geen significant verschil tussen de familieleden met serumconcentraties < 250 ng/ml die wel of geen meningokokkeninfectie hadden doorgemaakt. In serum van 37 gezonde Nederlandse bloeddonoren was er bij er 8 (21&percnt;) een MBL-concentratie ≤ 250 ng/ml. Zouden wij het criterium van 100 ng/ml gebruiken, dan had van de 20 onderzochte familieleden slechts 1 (5&percnt;) persoon (zonder voorafgaande meningokokkeninfectie) een MBL-deficiëntie. Ter vergelijking: bij 3 (8&percnt;) van 37 onderzochte bloeddonoren was de serumconcentratie MBL ≤ 100 ng/ml.4 Op dit moment is het nog onvoldoende duidelijk bij welke serumconcentratie er van MBL-deficiëntie gesproken kan worden en zal de voorkeur uitgaan naar een genetische diagnose op grond van mutaties in het promotorgen of eiwitcoderende exonen.

Amersfoort, september 2000,

Collega Kuijper et al. wijzen er terecht op dat de door ons gebruikte onderste grens van de normaalwaarde voor mannosebindend lectine (MBL) in zekere zin arbitrair is. Dit hebben wij in het artikel reeds besproken. Helaas worden wij allen beperkt door het ontbreken van algemeen geaccepteerde MBL-normaalwaarden, zeker in samenhang met de onderliggende genetische variantie van het MBL en promotorgen. Het lijkt ons echter niet juist in plaats van de ene arbitraire ondergrens (10&percnt;) een andere (5&percnt;) te introduceren. Waar de door Kuijper et al. geciteerde auteurs 5&percnt; van normaal als grens voor MBL-deficiëntie aanhouden,1 noemen de door ons geciteerde publicaties 10&percnt; als ondergrens.2 3 Wie heeft gelijk?

MBL bestaat uit 3 identieke subunits die als een soort tripelhelix met elkaar verbonden zijn. Bij heterozygotie voor MBL-deficiëntie is derhalve de kans dat er een goed gevouwen en daarmee actief MBL gevormd wordt 0,5 × 0,5 × 0,5 = 0,125, zoals wij schreven. Een ondergrens van 10&percnt; van de normale serumspiegel lijkt dus theoretisch wellicht beter dan 5&percnt;. In ons geval, bij een gemiddelde normale serumwaarde MBL van 2,5 mg/l, zou dit betekenen dat heterozygote deficiëntie zou kunnen resulteren in een ondergrens van 0,31 mg/l. Overigens hebben wij in een recentere representatieve steekproef uit de Nederlandse populatie (416 personen van 3-85 jaar) de MBL-spiegel bepaald. Gemiddeld was deze 1,85 mg/l (aritmetisch gemiddelde).4 Volgens deze bevinding zou de juiste ondergrens van onze bepaling 0,125 × 1,85 = 0,231 mg/l zijn. Ook deze waarde zou onze conclusies niet hebben veranderd.

Tot slot noemen wij op deze plaats dat de in onze meningokokkengevoelige familie gevonden lage serumspiegels inmiddels zijn gerelateerd aan varianten van het MBL-gen en van de promotorregio. De resultaten van dit onderzoek geven aan dat de gevonden waarden < 0,250 mg/l inderdaad van MBL-deficiënte individuen afkomstig zijn.

De conclusie van Kuijper et al. dat de voorkeur dient uit te gaan naar analyse van het genotype boven die van het fenotype lijkt ons dan ook eenzijdig. Bij zoveel resterende vragen over een zo wijd verbreid immuundefect zouden wij vooralsnog zowel serumconcentratie als genvarianten in de analysen willen betrekken.