Leukodepletie van bloedproducten: een maatregel ten behoeve van kwaliteit en veiligheid

De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft aan de Gezondheidsraad gevraagd haar te adviseren omtrent het risico voor de overdracht van de nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD) via bloed- en plasmaproducten, en eventuele voorzorgsmaatregelen in geval een reëel risico daarvoor bestaat. Meer specifiek werd gevraagd naar het nut van leukocytenverwijdering (leukodepletie) door middel van filtratie van bloed. Vooruitlopend op de eerstgenoemde vraagstelling heeft de Gezondheidsraad onlangs een advies uitgebracht over de wenselijkheid van algemene leukodepletie van bloed.1

De Gezondheidsraad concludeert dat de aanwezigheid van leukocyten in bloedproducten een aantal ongewenste klinische effecten heeft en bepleit op grond daarvan algehele leukodepletie. Daarbij wordt aangetekend dat het nut van deze maatregel slechts bij geselecteerde groepen patiënten is onderzocht en de kosten ervan niet onaanzienlijk zijn, reden waarom een evaluatie van de gezondheidswinst en van de kosten-batenverhouding gewenst lijkt.

In dit artikel plaatsen wij een aantal kanttekeningen bij de onderbouwing van het advies, bij de gevolgen daarvan voor producenten en gebruikers van bloedproducten en bij de aanvullende informatie die door de minister wordt gevraagd.

het verwijderen van leukocyten uit bloed

Bloedcomponenten bevatten wisselende hoeveelheden leukocyten, die als regel geen therapeutisch doel dienen, maar wel leiden tot bijwerkingen, zoals koorts, transfusiereacties en transmissie van sommige virussen. Immunosuppressie door getransfundeerde leukocyten wordt verantwoordelijk geacht voor de verhoogde infectiekans en de toegenomen sterfte bij bepaalde chirurgische patiënten. Leukocyten kunnen in beperkte mate worden verwijderd door het wegnemen van de ‘buffy coat’, de grenslaag tussen plasma en gesedimenteerde erytrocyten, die rijk is aan bloedplaatjes en leukocyten. Door filtratie van bloed is het mogelijk vrijwel alle leukocyten te verwijderen, dat wil zeggen een duizendvoudige reductie van het aantal.

De leukodepletiemethode dient aan de volgende criteria te voldoen: het aantal resterende leukocyten mag niet meer bedragen (in 90 van de monsters) dan 1 × 10⁶ per toedieningseenheid bloedproduct; de opbrengst van het hoofdbestanddeel (erytrocyten of bloedplaatjes) dient voldoende te zijn; er mag geen beschadiging van bloedcellen of activatie van plasma-eiwitten optreden; en er dient geen bacteriële contaminatie op te treden.2 De meeste commercieel verkrijgbare bloedfilters voldoen aan deze criteria, hoewel er altijd wel met enig verlies van rode bloedcellen rekening moet worden gehouden. Aangezien diverse variabelen (zoals de samenstelling van het bloedproduct, de bewaarduur ervan en de temperatuur) het resultaat van de filtratie bepalen, is standaardisatie van de bereidingsprocessen van eminent belang. Dit laatste is bij filtratie aan het bed van de patiënt, zoals in sommige landen wordt toegepast, niet goed mogelijk, zodat deze procedure niet kan worden gepropageerd.

Recente ervaringen met sommige filters die onvoldoende leukocyten verwijderden, onderstrepen het belang van kwaliteitscontrole bij de bereiding van gefiltreerde bloedproducten.

voordelen van leukocytenverwijdering

In het rapport van de Gezondheidsraad worden de volgende voordelen voor het gebruik van gefiltreerd bloed genoemd.

Preventie van immunisatie

De resultaten van 3 meta-analysen1 3 en van een recentelijk prospectief gerandomiseerd onderzoek4 tonen aan dat het uitsluitend toedienen van leukocytenarme erytrocyten- en trombocytenconcentraten de kans op primaire HLA-immunisatie na bloedtransfusies met 70 vermindert. Vermeld dient te worden dat patiënten die in het verleden reeds HLA-immuniteit hebben ontwikkeld aanzienlijk minder profijt hebben van leukocytenverwijdering, want na gefilterde transfusie treedt bij 20 van hen alsnog secundaire immunisatie (reactivatie van de immuunrespons) op door klasse-I-HLA-antigenen. Het blijft derhalve van belang om over een bestand van HLA-getypeerde donors te kunnen beschikken voor patiënten die als gevolg van voorafgaande trombocytentransfusies immunologisch refractair zijn geworden. De reden hiervoor is dat alleen wanneer dergelijke bloedplaatjes van HLA-getypeerde donors worden toegediend er geen versnelde afbraak optreedt bij refractaire patiënten.

Onder dit hoofd valt ook de preventie van niet-hemolytische febriele transfusiereacties bij patiënten die anti-HLA-antistoffen hebben gemaakt als gevolg van bloedtransfusies of voorafgaande zwangerschap. Deze transfusiereacties ontstaan als gevolg van de afbraak van leukocyten door anti-HLA-antistoffen, al dan niet in combinatie met granulocyten en soms trombocytspecifieke antistoffen, waarbij pyrogenen zoals tumornecrosisfactor ontstaan. Hoewel geen resultaten van prospectief gerandomiseerd onderzoek beschikbaar zijn, blijkt uit vergelijkend onderzoek dat niet-hemolytische febriele transfusiereacties grotendeels kunnen worden voorkomen door, voorafgaand aan het voor transfusiedoeleinden bewaren van bloedcomponenten, leukocyten en, in geval van bloedplaatjesconcentraten, plasma te verwijderen.35 Bij patiënten die in verband met thalassemie frequent transfusies ontvangen, is een zeer lage frequentie van deze transfusiereacties (0,5) gevonden wanneer gefiltreerde erytrocyten werden gebruikt, terwijl in een historische controlegroep die niet-gefiltreerde erytrocyten ontving bij 14 van de patiënten dergelijke reacties optraden.6

In Nederland wordt momenteel voor alle patiënten met een hemato-oncologische aandoening waarvoor (in de toekomst) trombocytentransfusies nodig worden geacht, alsook voor patiënten met niet-hemolytische febriele transfusiereacties of aangeboren of verworven hemolytische anemie die frequent erytrocytentransfusies krijgen, reeds leukocytenarm (lees: gefiltreerd) bloed gebruikt.

Preventie van virustransmissie

Een aantal virussen, zoals Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus (CMV), humaan herpesvirus typen 6 en 8, en humaan T-cellymfoom-/leukemievirus (HTLV) I/II, die latent gekoppeld aan leukocyten voorkomen, kan door transfusie worden overgebracht. Het preventieve effect van leukodepletie op virusoverdracht is nog alleen onderzocht voor CMV, dat bij 20-50 van de seronegatieve ontvangers met verminderde afweer soms ernstige ziekten (onder andere pneumonitis) veroorzaakt.7 Het gunstige effect van filtratie, dat in 4 onderzoeken is aangetoond,1 heeft ertoe geleid om onder meer bij zwangeren, premature zuigelingen en patiënten met een ernstige aangeboren of verworven stoornis van de immunologische afweer, uitsluitend leukocytenarme bloedcomponenten te gebruiken. Een alternatieve methode om CMV-transmissie bij seronegatieve ontvangers te voorkomen is het gebruik van bloed van CMV-seronegatieve donors.

Voorkómen van reactivatie van virussen bij ontvangers

Transfusie van leukocytenbevattende bloedproducten kan tevens leiden tot reactivering van bij de ontvanger reeds bestaande latente virale infecties, zoals met CMV. Het is echter nog niet aangetoond dat filtratie van bloedcomponenten dit risico verlaagt. Desondanks is het gebruikelijk om bij CMV-positieve zwangeren en transplantatiepatiënten in geval van transfusie uit voorzorg leukocytenarme bloedproducten te gebruiken.

Immunomodulatie bij de ontvanger

Uit de transplantatiegeneeskunde is al geruime tijd bekend dat bloedtransfusies de immunologische afweer van de ontvanger kunnen beïnvloeden. Dit zogenaamde immunomodulerende effect, waarvan het oorzakelijke mechanisme niet is opgehelderd, wordt in verband gebracht met de toediening van oplosbaar of (leukocyt)gebonden HLA-antigeen waardoor bij ontvangers immunosuppressie, anergie of klonale deletie optreedt.

Uitzaaiing of recidivering van tumoren

Immunomodulatie als gevolg van transfusies zou in sommige situaties ongunstig kunnen zijn en bijdragen aan een verhoogde kans op postoperatieve infecties, alsook op metastasering en reactivering van tumoren. In tegenstelling tot de uitkomsten van dierexperimenteel onderzoek kan uit een aantal retrospectieve klinische onderzoeken worden geconcludeerd dat er weinig bewijs is voor een verband tussen voorafgaande bloedtransfusie en het beloop van maligniteiten, zoals coloncarcinoom.8 Een prospectief gerandomiseerd onderzoek toont eveneens geen significant verschil in het risico op recidief of metastasering van coloncarcinoom bij patiënten die postoperatief gefiltreerde erytrocyten kregen of erytrocytenconcentraat waarvan de buffy coat was verwijderd.9

Postoperatieve infecties

De verhoogde kans op postoperatieve infecties na buikoperaties wordt toegeschreven aan de toediening van leukocytenbevattende bloedproducten. In 3 van de 4 gecontroleerde prospectieve onderzoeken was er een belangrijke reductie (18 tot 28) van het aantal postoperatieve infecties bij patiënten die gefiltreerd bloed kregen.1 9 Na hartoperaties werd eveneens een afname van postoperatieve infecties en ook van sterfte waargenomen bij patiënten die meer dan 3 eenheden gefiltreerd erytrocytenconcentraat ontvingen.1

Zeer recentelijk, en daardoor nog niet vermeld in het rapport van de Gezondheidsraad, is vastgesteld dat na grote chirurgische ingrepen de sterfte lager was bij patiënten die gefiltreerd bloed kregen, met name wanneer er meer dan 3 transfusies nodig waren.10 Deze laatste resultaten suggereren dat de gunstige effecten van leukodepletie niet beperkt blijven tot zeer specifieke patiëntencategorieën, zoals tot voor kort werd gesteld, maar dat deze methode ook bij bepaalde groepen operatiepatiënten de morbiditeit en mogelijk ook de sterfte in gunstige zin beïnvloedt.

nadelen van leukocytenverwijdering

Het aantal nevenreacties dat is gerapporteerd na toediening van gefiltreerde bloedcomponenten is zeer beperkt en betreft hypotensie, ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS) en conjunctivitis. De eerste twee nevenwerkingen, die zijn opgetreden na toediening van gefiltreerde eenheden erytrocyten en trombocyten, betroffen vooral negatief geladen filters die aan het bed van de ontvanger werden gebruikt. In 1998 is in de VS in een kort tijdsbestek een aantal gevallen gemeld van ernstige conjunctivitis (‘red eye syndrome’), die gepaard gingen met hoofd- en spierpijn en die ontstonden binnen 24 h na transfusie van gefiltreerde erytrocyten. Deze verschijnselen verdwenen spontaan na 2 tot 14 dagen zonder restverschijnselen.11 Het betrof het gebruik van een nieuw type filter, dat vervolgens uit de markt is genomen. Nadien is deze nevenwerking niet meer gerapporteerd.

huidig beleid ten aanzien van leukocytenverwijdering

Vanwege de tariefstelling is het gebruik van gefiltreerd bloed tot nu toe beperkt gebleven tot geselecteerde groepen patiënten bij wie een verhoogde kans op bijwerkingen ten gevolge van leukocyten in erytrocyten- of bloedplaatjesconcentraten bestond. De onderbouwing voor deze indicaties is gebaseerd op klinische onderzoeken. In ons land wordt momenteel het merendeel van de bloedplaatjesconcentraten en naar schatting 18 van de erytrocytenconcentraten gefiltreerd.

De Gezondheidsraad verwacht dat leukodepletie van bloed ook voor andere patiëntengroepen gunstig is en concludeert dat er behalve de kosten geen argumenten zijn tegen invoering van algehele leukodepletie. Critici zullen aanvoeren dat er meer onderzoek nodig is om de gezondheidswinst van een dergelijke maatregel bij niet-geselecteerde patiëntengroepen aan te tonen, mede gezien de kosten (ongeveer ƒ 40 miljoen per jaar) die aan leukodepletie verbonden zijn.

Inmiddels is in een aantal landen, zoals het Verenigd Koninkrijk, Frankrijk, Ierland, Luxemburg, Portugal, Oostenrijk, Zwitserland, Duitsland en Canada, algehele leukodepletie reeds ingevoerd of verplicht. In andere landen (onder andere de VS) worden hiertoe voorbereidingen getroffen. Dit betekent dat in het kader van de veiligheid van bloedproducten de methode internationaal als standaard wordt beschouwd. De argumentatie die in het buitenland heeft geleid tot invoering van algemene leukodepletie is overigens niet eensluidend. In sommige landen is de preventie van immunologische transfusiereacties de belangrijkste reden geweest, in andere betreft het vooral een voorzorgsmaatregel gericht op het theoretisch risico van de overdracht van vCJD. Dit laatste aspect, dat in dit rapport van de Gezondheidsraad niet wordt vermeld, dient gegeven de internationale ontwikkelingen te worden betrokken bij de besluitvorming tot invoering van algemene leukodepletie.

de nieuwe variant van de ziekte van creutzfeldt-jakob

Nadat in maart 1996 voor het eerst in het Verenigd Koninkrijk melding werd gemaakt van een patiënt met vCJD, is duidelijk geworden dat deze aandoening naar alle waarschijnlijkheid wordt veroorzaakt door het nuttigen van vleesproducten afkomstig van dieren die aan gekkekoeienziekte (boviene spongiforme encefalopathie (BSE)) leden.12 Er zijn tot nu toe 54 patiënten gemeld bij wie de diagnose ‘vCJD’ is bevestigd; 52 van hen zijn woonachtig in het Verenigd Koninkrijk (inclusief een patiënt die later naar Ierland is verhuisd, alwaar de ziekte werd gediagnosticeerd) en 2 patiënten in Frankrijk. vCJD is een dodelijke ziekte met een zeer lange incubatietijd, die vooral jonge mensen treft.

Er zijn zowel in het Verenigd Koninkrijk als daarbuiten geen meldingen dat vCJD is opgetreden na transfusie van bloed- en plasmaproducten. Voor dierexperimenteel onderzoek is tot nu toe uitsluitend gebruikgemaakt van modelonderzoeken waarbij een ander agens dat encefalopathie veroorzaakt, te weten scrapie (een spongiforme encefalopathie van schapen), of bloed van met scrapie besmette dieren, intraveneus of intracerebraal bij muizen wordt ingespoten. Hoewel de resultaten van deze dierproeven suggereren dat bloedtransfusie een weinig efficiënte besmettingsweg is voor scrapie,13 werden in de buffy coat en in mindere mate in het plasma van zieke dieren prionen aangetroffen.14 Aanvankelijk werden ook aanwijzingen verkregen dat bij scrapie de B-lymfocyten een rol spelen bij de invasie door ziekmakende prionen,15 maar dit werd later niet bevestigd. Het infectieuze agens van vCJD, dat sterke gelijkenis vertoont met het pathologische prion dat bij BSE wordt aangetroffen,16 is zowel in de hersenen alsook in lymfeklieren en tonsillen van patiënten met vCJD gevonden.17 Helaas ontbreekt een geschikte bloedtest voor het stellen van de diagnose ‘vCJD’ en het opsporen van dragers van het agens. De eerdervermelde gegevens zijn in het Verenigd Koninkrijk mede aanleiding geweest om in 1998 te besluiten als voorzorgsmaatregel routinematig leukocyten door middel van filtratie uit erytrocyten- en bloedplaatjesconcentraten te verwijderen.

conclusie

De aanwezigheid van leukocyten in bloedcomponenten heeft geen positief effect voor de ontvanger, met uitzondering van een enkele bijzondere situatie, zoals de voorbereiding op orgaantransplantatie. Daarentegen bestaat er een aantal belangrijke ongunstige nevenwerkingen, zoals HLA-immunisatie, niet-hemolytische febriele transfusiereacties, virustransmissie, postoperatieve infecties en mogelijk ook postoperatieve sterfte, die optreden wanneer het aantal leukocyten in bloedproducten een zekere grenswaarde overschrijdt. De wetenschappelijke onderbouwing voor leukodepletie zoals die in het rapport van de Gezondheidsraad wordt gepresenteerd is voor een aantal patiëntengroepen aanwezig. Aanvullend onderzoek, vooral wat betreft de baten van algemene leukodepletie, zou daarom welkom zijn, temeer omdat er een niet onbelangrijk kostenelement is. Daar staat tegenover dat vermindering van - met name postoperatieve - complicaties tot kostenbesparing kan leiden.

Bij het nemen van een besluit over de introductie van een kostbare veiligheidsmaatregel als leukodepletie staat de minister voor een dilemma. Enerzijds wordt geadviseerd een onderzoek naar de gezondheidswinst en de kosten-batenverhouding te laten verrichten. Anderzijds nopen de ontwikkelingen in het buitenland tot snelle besluitvorming. Immers, in meerdere landen is reeds besloten tot algehele leukodepletie van bloedproducten, waarbij zowel de bijwerkingen van leukocyten als de voorzorg wat betreft het theoretisch risico voor transmissie van vCJD een rol hebben gespeeld. Gegeven het vrije verkeer van veevoeder, vleesproducten en levend slachtvee met het Verenigd Koninkrijk in de jaren tachtig, toen BSE aldaar frequent voorkwam, dient ook in Nederland rekening te worden gehouden met BSE-expositie van de bevolking.

Het is de vraag of de bloedbanken in Nederland nog kunnen achterblijven met de invoering van leukodepletie. Niet alleen het streven naar verbetering van de kwaliteit van bloedproducten, maar ook Europese harmonisatie en het voorkómen van aansprakelijkheid nemen daarbij een belangrijke plaats in. Producenten zullen uiteraard beducht zijn om tekort te schieten in hun ‘voorzorgplicht’ bij het vermijden van risico's (ook van theoretische), zoals vCJD. Risicoperceptie bij het publiek en meer speciaal bij donors en ontvangers van bloedproducten is eveneens een punt van overweging bij de afweging of de kosten doorslaggevend moeten zijn.

Wanneer de overheid desalniettemin tot uitstel van leukodepletie zou besluiten, ligt het voor de hand dat de gevolgen van aansprakelijkheid voor schade in geval van negatieve effecten ten gevolge van ongefiltreerde bloedproducten door diezelfde overheid worden gedragen. Overigens heeft de overheid in het recente verleden bij de verplichte invoering van het routinematig screenen van bloeddonaties op antistoffen tegen HTLV-I/II, waarvan de kosten-batenverhouding zeer hoog en het nut zelfs discutabel was, reeds getoond prioriteit te geven aan maximale bloedveiligheid.