Heftige onttrekkingsverschijnselen met koorts bij afbouw van paroxetine

Ermelo, juli 1999,

Het artikel van Peeters en Zandbergen hebben wij met interesse gelezen (1999:1429-31). Het belang van de aandacht voor de beëindiging van een behandeling met een antidepressivum wordt terecht aan de orde gesteld aan de hand van een illustratieve ziektegeschiedenis. Toch zouden wij enige kanttekeningen willen plaatsen.

Nadat was geconcludeerd dat er bij patiënt sprake was geweest van heftige onttrekkingsverschijnselen, werd paroxetine geleidelijk afgebouwd. In eerste instantie gebeurde dit via een alternerend schema van 20 en 10 mg per dag. Er traden na deze verlaging opnieuw klachten op. Dit is echter niet verwonderlijk, omdat patiënt reeds een dag na de oorspronkelijke afbouw van 20 mg naar 10 mg paroxetine per dag heftige onttrekkingsverschijnselen kreeg. Bovendien is de ratio achter het alternerend schema onzes inziens ook op theoretische gronden niet correct. Paroxetine heeft een plasmahalfwaardetijd van 0,5-4 dagen. De kans op relevante schommelingen van de bloedspiegel bij een alternerend schema is dus aanwezig. Hierdoor kunnen symptomen die optreden bij het ophogen van de dosis paroxetine afgewisseld worden door en/of samengaan met de symptomen die kunnen optreden bij een dosisverlaging. Ons voorstel zou dan ook zijn om af te bouwen via 15 mg per dag. Wanneer er bij de patiënt een korte halfwaardetijd wordt vermoed, valt te overwegen de dagdosis te spreiden over meerdere giften. Het verschil tussen de maximale en de minimale plasmaconcentratie is dan kleiner.

Een andere opmerking betreft de voorgestelde afbouwperiode van 4 weken. Wij vragen ons af of deze termijn ook voorgesteld wordt wanneer de selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) wordt afgebouwd en gestopt in verband met onwerkzaamheid of bijwerkingen en door een ander antidepressivum zal worden vervangen.

Amsterdam, juli 1999,

Het interessante artikel van Peeters en Zandbergen over een patiënt met ernstige onttrekkingsverschijnselen bij de afbouw van paroxetine behandelt een belangrijk klinisch verschijnsel dat meer aandacht behoeft. Het lijkt mij belangrijk te benadrukken dat deze hinderlijke, maar goed behandelbare onttrekkingsverschijnselen bij alle SSRI's kunnen optreden en dat er weinig wetenschappelijke onderbouwing is voor de veelgehoorde bewering dat ze vooral bij paroxetine aandacht behoeven. Het recentste, prospectieve onderzoek op dit gebied liet geen verschil tussen paroxetine en sertraline zien in het optreden van onttrekkingsverschijnselen bij abrupt staken van het middel.1 Alleen patiënten die waren behandeld met fluoxetine hadden duidelijk minder onttrekkingsverschijnselen. Niettemin rapporteerde overigens nog 14% van de met fluoxetine behandelde patiënten een ‘SSRI discontinuation syndrome’. Bij mijn weten ontbreekt het tot op heden aan gecontroleerde, prospectieve data over citalopram en fluvoxamine.

De bewering dat onttrekkingsverschijnselen frequenter optreden bij paroxetine wordt meestal gedaan, ook bij Peeters en Zandbergen, onder verwijzing naar onderzoeken van Coupland et al.2 en Price et al.,3 maar er wordt daarbij veelal voorbijgegaan aan de methodologische tekortkomingen van deze onderzoeken. Met name het retrospectieve karakter vormt een belangrijke restrictie, die de auteurs zelf overigens ook aangeven. Er is naar mijn idee onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing van de bewering van Peeters en Zandbergen dat onttrekkingsverschijnselen het meest optreden na gebruik van paroxetine en in veel mindere mate bij sertraline, fluvoxamine en citalopram. De claim dat de minste onttrekkingsverschijnselen worden gezien bij staken van fluoxetinegebruik is zowel op grond van onderzoeksdata als de lange halfwaardetijd van dit middel beter te verdedigen. Ook hier treden deze verschijnselen echter bij een niet te verwaarlozen deel van de behandelingen op (1 op 6 à 7 patiënten). Het voordeel van fluoxetine op dit gebied dient daarbij overigens afgezet te worden tegen de nadelen die bij de lange halfwaardetijd kunnen voorkomen, vooral de onmogelijkheid snel te ‘stoppen’ bij ongewenste bijwerkingen en interacties. De belangrijkste boodschap van het artikel van Peeters en Zandbergen wordt daarmee naar mijn idee: pas op voor het optreden van onttrekkingsverschijnselen bij afbouw van SSRI's; dit komt meer voor dan u denkt.

Maastricht, juli 1999,

Wij danken de collegae Vergouwen en Kuipers voor hun reactie op ons artikel. Hun kanttekeningen zijn zeer relevant. In de casus werd paroxetine aanvankelijk alternerend afgebouwd; gezien de korte plasmahalfwaardetijd van paroxetine brengt dit inderdaad het risico van snelle schommelingen in de bloedspiegel en daarmee samenhangende symptomen met zich mee. Achteraf waren wij zelf ook weinig gelukkig met dit beleid en wij hebben daarom de verdere afbouw gradueel laten verlopen. Omwille van beknoptheid is deze zelfkritiek in het artikel niet aangestipt, maar wij hebben wel het advies opgenomen om afbouw van antidepressiva geleidelijk te laten verlopen. Wij kunnen het voorstel van Vergouwen en Kuipers dan ook volledig onderschrijven.

Hun tweede kanttekening betreft het beleid bij het ‘switchen’ naar een ander antidepressivum. Dit is een wat ingewikkelder vraagstuk, waarbij verschillende overwegingen een rol spelen. Het is nog niet duidelijk waardoor de onttrekkingsverschijnselen van SSRI's worden veroorzaakt. Enerzijds wordt verondersteld dat ze een gevolg zijn van een plotseling verminderde aanwezigheid van serotonine in de synaptische spleet, terwijl er tegelijkertijd nog sprake is van een ‘down’-regulatie van de receptoren als gevolg van het gebruik van het antidepressivum. Logischerwijs zou dan vervanging van het ene serotonerge antidepressivum door een ander onttrekkingsverschijnselen voorkomen en hoeft er geen lange afbouwfase in acht te worden genomen; opbouw van het nieuwe middel zou dan zelfs tegelijk kunnen plaatsvinden met afbouw van het oude. Ter voorkoming van onttrekkingsverschijnselen, analoog aan het beleid bij het staken van benzodiazepinen, zou zelfs een kortwerkend serotonerg antidepressivum door een langwerkend vervangen kunnen worden. In de literatuur is een dergelijke strategie één keer beschreven; paroxetine werd vervangen door fluoxetine, dat daarna zonder problemen kon worden gestopt.1

Simultane af- en opbouw is, los van eventuele interacties, echter niet zonder risico's; indien zich toch klachten voordoen (onttrekkingsverschijnselen of bijwerkingen van het nieuwe middel), is het wellicht onduidelijk waardoor ze worden veroorzaakt, hetgeen kan leiden tot onzekerheid bij de arts over het te volgen beleid en tot geringe therapietrouw van de kant van de patiënt. Overigens is ook geopperd dat dopaminerge transmittersystemen, noradrenerge transmittersystemen en gamma-aminoboterzuurtransmittersystemen bij het ontstaan van onttrekkingsverschijnselen betrokken zouden zijn. Gezien de verschillen in affiniteit van antidepressiva voor deze systemen is snelle vervanging dan minder verstandig. Vanwege de bestaande praktijk en de bestaande onzekerheden heeft het dan ook onze voorkeur om na langdurig gebruik van een SSRI het betreffende middel langzaam af te bouwen en te staken alvorens de patiënt met een ander antidepressivum te behandelen. Indien een SSRI wordt gestaakt vanwege onacceptabele bijwerkingen, is dat in een meerderheid van de gevallen al snel na aanvang van de behandeling; een afbouwperiode van 4 weken is dan onnodig.

Ook bedanken wij collega Bakker voor zijn reactie. Alle door hem gerefereerde artikelen waren voor ons artikel belangrijk; terecht wijst hij op de methodologische tekortkomingen van twee van deze onderzoeken. In het door hem genoemde prospectieve onderzoek van Rosenbaum et al. werd echter wel aangetoond dat er gemiddeld significant meer onttrekkingsverschijnselen optraden na staken van paroxetine in vergelijking met sertraline (bl. 80). Wij zijn dan ook van mening dat wij de resultaten van dit onderzoek correct hebben gerefereerd. Dit prospectieve onderzoek had echter een andere methodologische tekortkoming: de betreffende SSRI's werden slechts één week gestaakt en daarna weer gecontinueerd. Gezien de lange halfwaardetijd van fluoxetine en actieve metabolieten is het niet verwonderlijk dat er in deze korte tijdsspanne weinig onttrekkingsverschijnselen optraden. Het was zinniger geweest indien de onderzoekers een langere medicatievrije periode in acht hadden genomen; wellicht dat onttrekkingsverschijnselen in groteren getale bij fluoxetine in een later stadium zouden zijn opgetreden.

In onze eigen praktijk menen wij dat een aantal malen te zijn tegengekomen. Waarschijnlijk wordt dit vaak niet opgemerkt gezien de ‘losse’ tijdsrelatie tussen het staken van fluoxetine en het optreden van de verschijnselen. Veelal zullen ze door arts en patiënt worden geïnterpreteerd als een ‘griepje’ of ‘zich een tijdje niet lekker voelen’. Wij zijn het met de laatste zin van Bakkers reactie dan ook helemaal eens. Het ging ons niet om eventuele voor- of nadelen van de verschillende SSRI's onder de aandacht te brengen; ons doel was, aan de hand van een casus, te illustreren dat onttrekkingsverschijnselen bij alle SSRI's kunnen optreden en voor de patiënt aanzienlijke gevolgen kunnen hebben.