Chemotherapie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom

Nijmegen, oktober 1998,

Bontenbal et al. pleiten ervoor om, indien er bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom een indicatie is voor palliatieve chemotherapie, de combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine en fluorouracil (CAF) als standaardeerstelijnsbehandeling toe te passen (1998:1709-13). Bij deze analyse zijn echter belangrijke kanttekeningen te plaatsen. Het in het artikel aangehaalde onderzoek van de Danish Breast Cancer Co-operative Group (DBCCG),1 een latere analyse van het eveneens genoemde onderzoek van Brincker et al.,2 betreft het grootste onderzoek waarin resultaten van cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil (CMF; plus tamoxifen), worden vergeleken met die van CAF (plus tamoxifen). De dosisintensiteit van CMF in dit onderzoek is veel lager dan die in het ‘klassieke’ CMF-schema (cyclofosfamide 800 versus 1400 mg/m2, bij een vooronderstelde gelijke beschikbaarheid na een orale of intraveneuze toediening;3 methotrexaat 80 versus 80 mg/m2 en fluorouracil 1000 versus 1200 mg/m2, in 4 wekelijkse kuren; gemiddelde reductie 20%). De opmerking dat met striktere criteria lagere responspercentages voor CMF worden gescoord zou dan ook niet met het onderzoek van Madsen et al. onderbouwd moeten worden. Het gemiddelde percentage objectieve remissies door klassieke CMF-behandeling bij in totaal 333 patiënten uit 4 onderzoeken die voldoen aan strikte beoordelingscriteria van de Wereldgezondheidsorganisatie bedroeg 50 (uitersten: 45-53).4 Dit ligt in lijn met de 53% voor CAF in de laatste analyse van het DBCCG-onderzoek.1 Het enige van de genoemde gerandomiseerde onderzoeken waarin resultaten van behandeling met klassieke CMF worden vergeleken met die van een op gelijke wijze toegediende behandeling met CAF is het relatief kleine onderzoek van Van Bull et al.5 De andere genoemde onderzoeken van Tormey et al.6 en Aisner et al.7 gaan uit van ‘suboptimale’ CMF-schema's met een dosisreductie van fluorouracil van bijna 20% ten opzichte van klassieke CMF, al dan niet aangevuld met vincristine en prednison. In deze onderzoeken scoort behandeling met CAF beter, maar meestal ten koste van meer toxiciteit. Daarmee blijft de vraag of deze (meestal bescheiden) betere resultaten het gevolg zijn van de vervanging van methotrexaat door doxorubicine dan wel van een totale hogere dosisintensiteit in de CAF-schema's. In het laatste geval zouden de betere resultaten ook bereikt kunnen worden door optimalisering van de CMF-schema's.8

In de in het artikel genoemde meta-analyse van A’Hern et al.,9 wordt de grootste bijdrage geleverd door een onderzoek van Smalley et al.10 In dit onderzoek leidde CAF-therapie tot meer remissies en een iets langere remissie- en overlevingsduur ten opzichte van behandeling met CMF plus vincristine. Maar ook hier was de dosisintensiteit van CMF laag ten opzichte van die in het klassieke CMF-schema, terwijl CAF vrijwel maximaal werd gedoseerd. In deze meta-analyse van 1088 patiënten bedroeg de mediane overlevingsduur van de patiënten die CMF (met vincristine en prednison) kregen 14 maanden. De mediane overlevingsduur van de patiënten die klassiek CMF kregen in het kader van het eerder in het artikel van Gerritsen et al.4 aangeduide EORTC-onderzoek,11 bedroeg 17 maanden, een verschil dat de 4 maanden winst door CAF in het overzicht van A'Hern et al. benadert.9

In het licht van deze aanvullingen lijkt de onderbouwing van het gegeven advies ten aanzien van CAF-chemotherapie onvoldoende. CMF (klassiek) en CAF of CE(epirubicine)F (‘klassiek’) zijn waardevolle schema's voor palliatieve eerstelijnsbehandeling van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom. De keuze tussen beide (en eventuele andere) mogelijkheden dient voor iedere patiënte afzonderlijk te worden gemaakt op grond van voorbehandeling,4 lever- en nierfunctie en cardiale conditie, en de geschatte draagkracht van de patiënte voor de te verwachten bijwerkingen van de betreffende behandeling.

Rotterdam, november 1998,

Wij danken de collegae Beex, Tjan-Heijnen en Ottevanger voor hun reactie op ons artikel.

In de gerefereerde onderzoeken waarin CAF met CMF wordt vergeleken, zijn inderdaad de CMF-schema's niet alle gelijk aan het ‘klassieke’ CMF-schema, doch wel onderling vergelijkbaar met het gebruikte CAF-schema met betrekking tot de dosering van cyclofosfamide en fluorouracil. Uit het artikel moge ook blijken dat de keuze voor CAF in plaats van CMF is gebaseerd op meer argumenten dan alleen de responspercentages en het overlevingsverschil, die inderdaad veelal bescheiden zijn. Het percentage complete remissies is meestal wel hoger onder CAF en dit zijn de patiënten met de grootste winst door de behandeling.

Tevens is het toxiciteitsverschil, met name met betrekking tot de gastro-intestinale toxiciteit, door de moderne anti-emetica duidelijk afgenomen ten gunste van de antracyclinebevattende schema's. De poliklinische toepasbaarheid van het CAF-schema is eenvoudiger dan die van het klassieke CMF-schema. Verder vormen een bekend probleem bij het CMF-schema de frequente dosisreducties die nodig zijn op grond van beenmergdepressie, hetgeen de dosisintensiteit doet afnemen en derhalve ook de effectiviteit. Ook in de adjuvante setting zijn er aanwijzingen dat een antracyclinebevattend schema superieur is aan het CMF-schema.1-3

Wij zijn het niettemin eens met Beex et al. dat het CMF-schema een effectieve waardevolle behandeling is bij het gemetastaseerd mammacarcinoom voor patiënten met uitgebreide antracyclinevoorbehandeling in de adjuvante setting en bij patiënten met beperkte lever- en hartreserve.