Infectie met Mycobacterium genavense bij 2 HIV-seropositieve patiënten in Amsterdam

Nijmegen, mei 1998,

Kuijper et al. beschreven 2 patiënten met een HIV-1-infectie bij wie een gedissemineerde infectie met Mycobacterium genavense werd vastgesteld (1998:970-2) Beiden hadden een CD4+-T-lymfocytenaantal kleiner dan 10 × 106/l. Wij zagen een reactivering van een gedissemineerde infectie met M. genavense bij een HIV-seropositieve patiënt met een oplopend CD4+-T-lymfocytenaantal, na de aanvang van een behandeling met ‘highly active antiretroviral therapy’ (HAART).

Een 38-jarige man met aids werd vanaf februari 1996 behandeld met zidovudine en didanosine. Zijn basis-CD4+-T-lymfocytenaantal bedroeg 40 × 106/l. In juli 1996 werd indinavir toegevoegd aan zijn antiretrovirale therapie. Twee maanden later ‐ inmiddels bedroeg het CD4+-T-lymfocytenaantal 70 × 106/l ‐ ontwikkelden zich bij hem een subfebriele temperatuur en nachtzweten. Uit bloed en feces werden zuurvaste staven geïsoleerd. Het bleek te gaan om M. genavense. De patiënt werd gedurende 3 maanden behandeld met claritromycine en ethambutol. De koorts en het nachtzweten verdwenen, het CD4+-T-lymfocytenaantal liep op tot 140 × 106/l en er was geen HIV-RNA meer aantoonbaar. De toediening van antibiotica werd gestopt wegens de vlotte klinische verbetering en de veronderstelde verbeterde immunologische afweer. In december 1997 klaagde patiënt plotseling over enkeloedeem, nachtzweten, vermagering en diarree. Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie (hemoglobine: 4,6 mmol/l), ernstige hypoalbuminemie (albumine: 11 g/l) en verhoogde serumtransaminasewaarden. Er bestond geen proteïnurie. Uit bloed, beenmerg, feces en oesofagusbiopten werden opnieuw niet-tuberculeuze mycobacteriën geïsoleerd. Een CT van het abdomen toonde multipele pathologisch vergrote lymfklieren mesenteriaal en retroperitoneaal. Een lymfoom werd uitgesloten op grond van een beenmergbiopt. Patiënt werd behandeld met claritromycine, ethambutol, rifampicine en clofazimine.

Recentelijk werden dergelijke reactiveringen van mycobacteriële infecties tijdens HAART beschreven door Race et al.1 De theorie is dat het stijgende aantal CD4+-T-lymfocyten kan leiden tot ernstige inflammatoire reacties, waardoor bepaalde latente opportunistische infecties klinisch manifest kunnen worden. Wij raden daarom sterk af bij HIV-seropositieve patiënten die een infectie met atypische mycobacteriën hebben doorgemaakt tussentijds de antimicrobiële therapie tegen mycobacteriën te staken. Ook Race et al. waarschuwen hiertegen.1

Amsterdam, juli 1998,

Graag reageer ik op de ingezonden brief die Van Ginneken en Koopmans (1998:1629) schreven in reactie op het artikel van Kuijper et al. (1998:970-2).

Van Ginneken en Koopmans beschreven de ziektegeschiedenis van een HIV-seropositieve patiënt met reactivering van een gedissemineerde infectie met M. genavense bij oplopend CD4+-T-lymfocytenaantal na aanvang van een behandeling met hoog actieve antiretrovirale therapie (HAART). Bij deze patiënt werd 2 maanden na starten van HAART een gedissemineerde M. genavense-infectie gevonden bij een CD4+-celaantal van 70 × 106/l. Behandeling werd ingesteld met claritromycine en ethambutol; deze werd na 3 maanden gestaakt wegens klinische en immunologische verbetering (CD4+-celaantal: 140 × 106/l). Hierna trad een reactivering van de infectie op. Er wordt niet vermeld of op het moment van staken van de antimycobacteriële therapie gecontroleerd werd of bloed en feces vrij waren van mycobacteriën.

De optimale therapie voor een gedissemineerde M. genavense-infectie is vooralsnog onbekend. De aanbeveling is echter om een dergelijke infectie te behandelen als een gegeneraliseerde Mycobacterium avium-complex(MAC)-infectie,1-3 dat wil zeggen gedurende langere tijd en met tenminste 3 middelen. De reactivering bij deze patiënt zou kunnen berusten op een te korte en onvoldoende behandeling. Alvorens antimycobacteriële therapie te staken is het bovendien belangrijk feces, bloed, beenmerg en lever te controleren op de aanwezigheid van mycobacteriën. De beschreven ziektegeschiedenis lijkt daarom onvoldoende bewijs te leveren voor de stelling dat antimicrobiële therapie na verloop van tijd niet gestaakt kan worden bij goed op HAART reagerende patiënten die een dergelijke infectie hebben doorgemaakt. Wel geeft deze casus onmiskenbaar aan dat verbetering van de immuniteit (tot > 100 CD4+-cellen) op zichzelf onvoldoende is om een al aanwezige infectie te bestrijden.

Van Ginneken en Koopmans wijten de reactivering aan het door Race et al. beschreven verschijnsel dat bepaalde latente opportunistische infecties manifest worden na stijgen van het CD4+-celaantal door HAART.4 Dit artikel betrof echter patiënten die tevoren nooit een dergelijke infectie hadden doorgemaakt; het is bovendien een fenomeen dat binnen 3 maanden na aanvang van de therapie optreedt (M.French en C.Hoffmann, schriftelijke mededelingen, gedaan tijdens de 12th World AIDS conference, 1998).4 Wel zou het een goede verklaring kunnen vormen voor het optreden van deze infectie in eerste instantie, 2 maanden na aanvang van de antiretrovirale therapie. Het uitsluiten van mycobacteriële infecties alsook cytomegalovirusinfecties bij patiënten met < 50-100 × 106 CD4+-cellen/l vóór initiatie van HAART, of het in ieder geval nauw volgen van deze patiënten na aanvang van HAART, lijkt daarom aan te bevelen. Dit is ook waar Race et al. voor pleiten.4 Een advies ten aanzien van het al dan niet kunnen staken van adequate en voldoende lang gegeven antimycobacteriële therapie bij patiënten die goed responderen op HAART, wordt door hen niet gegeven.

Nijmegen, september 1998,

Wij danken collega Hillebrand-Haverkort voor haar commentaar. Wij zijn het met haar eens dat de door ons beschreven patiënt in eerste instantie waarschijnlijk onvoldoende intensief behandeld is. Bij de therapiekeuze zijn wij uitgegaan van een onlangs in dit tijdschrift gepubliceerd behandelingsadvies voor een gegeneraliseerde M. avium-complex-infectie, waarin wordt aanbevolen minimaal twee middelen te geven (een macrolide en ethambutol).1 Wij zagen geen reden om met meer middelen te starten aangezien onze patiënt weinig ziek was bij aanvang van de antibiotische behandeling, en er een snelle klinische verbetering optrad. Bovendien bestaat interactie tussen antimycobacteriële therapie en HAART en is de gecombineerde therapie belastend voor de patiënt. Het besluit om de therapie na 3 maanden te staken (zonder controle van bloed en feces op M. genavense) berust op - achteraf - onjuiste argumenten. Dat was voor ons de reden om deze casus te presenteren, waarbij wij inderdaad willen benadrukken dat een stijging van het CD4+-getal tot > 100 cellen geen garantie biedt voor verbeterde immuniteit. Naar onze mening blijft het onzeker of de eerste manifestatie van infectie bij onze patiënt verklaard kan worden met het mechanisme genoemd door Race et al. Zij beschreven een foudroyant verlopend ziektebeeld, dat meer overeenkomt met de klinische presentatie van onze patiënt in tweede instantie. Het is echter mogelijk dat het door hen beschreven mechanisme ook kan leiden tot een ander ziektebeloop met sluipender symptomen, zoals onze patiënt in eerste instantie doormaakte.

Race et al. benadrukken terecht het belang van screening op mycobacteriële infecties voor starten van HAART.

Maastricht, september 1998,

Recentelijk zijn in dit tijdschrift 3 patiënten beschreven met een HIV-1-infectie bij wie een gedissemineerde Mycobacterium genavense-infectie werd vastgesteld (1998:970-2 en 1629). Alsm complicerende factor voor de behandeling werden de interacties tussen antiretrovirale en antimycobacteriële therapie vermeld (1998:1629). Verder ontstond discussie over de optimale therapie bij een gedissemineerde M. genavense-infectie (1998:2165-6). Graag zouden wij hierop enkele aanvullingen geven, mede naar aanleiding van een patiënte die onlangs door ons werd gezien.

Een 48-jarige Nigeriaanse vrouw werd opgenomen in verband met koorts bij een HIV-1-infectie met slechte immuniteit (aantal CD4+-T-lymfocyten: < 10 × 106/l). Bij laboratoriumonderzoek werden anemie (hemoglobine: 4,7 mmol/l) en leverfunctiestoornissen geconstateerd. Er werd een leverbiopsie verricht en in de Ziehl-Neelsen-kleuring werden zeer veel zuurvaste staven gezien. In verband met de mogelijkheid van M. tuberculosis werden isoniazide, rifampicine, ethambutol en pyrazinamide voorgeschreven. Hierop verdween de koorts, steeg de hemoglobineconcentratie tot 7,0 mmol/l en werden de leverfuncties normaal. M. genavense werd geïdentificeerd na enige tijd door middel van de polymerasekettingreactie en de antimycobacteriële behandeling werd voortgezet door middel van isoniazide, rifabutine en ethambutol. Antiretrovirale therapie werd gegeven in de vorm van stavudine, lamivudine en nevirapine.

In de discussie over de optimale behandeling van een M. genavense-infectie werd terecht opgemerkt dat deze vooralsnog onbekend is, maar dat de aanbeveling is een dergelijke infectie te behandelen zoals een gegeneraliseerde M. avium-infectie. Claritromycine heeft een bewezen klinische effectiviteit bij een M. avium-infectie. Claritromycine heeft ook een uitstekende in-vitrowerking tegen verschillende atypische mycobacteriën, echter niet tegen M. simiae, de mycobacteriële species die het meest gerelateerd is aan M. genavense.1 Daarom wordt ook wel een combinatie van isoniazide, rifampicine en ethambutol (eventueel gecombineerd met clofazimine) geadviseerd voor een M. genavense-infectie.2 Pyrazinamide wordt over het algemeen niet gebruikt voor de behandeling van atypische mycobacteriën; daarom werd dit geneesmiddel uiteindelijk niet meer aan onze patiënte voorgeschreven. Pyrazinamide wordt vaak slecht verdragen en mogelijk heeft dit feit ertoe bijgedragen dat één van de beschreven patiënten (patiënt B) is gestopt met de behandeling. Op dit ogenblik wordt de in-vitrogevoeligheid van claritromycine getest,3 zodat isoniazide eventueel kan worden vervangen door claritromycine. Dierexperimenten hebben namelijk aangetoond dat de activiteit van claritromycine in vivo overeenkomt met de in-vitrogevoeligheid.4

Met betrekking tot interacties tussen antimycobacteriële en antiretrovirale therapie kan vermeld worden dat er uitgesproken interacties bestaan tussen claritromycine, rifampicine en proteaseremmers. Er werd daarom bij onze patiënte gekozen voor een combinatie van twee nucleosideanaloga met een remmende werking van ‘reverse transcriptase’ (NRTI's) met nevirapine. Er is geen interactie tussen claritromycine en de genoemde antiretrovirale behandeling bekend; wel verlagen rifampicine en rifabutine de nevirapineplasmaconcentratie met 37 respectievelijk 16&percnt;.5 Omdat de interactie van rifabutine minder uitgesproken is, werd rifabutine aan onze patiënte voorgeschreven in plaats van rifampicine. Alhoewel de vrije plasmaspiegel van nevirapine ruimschoots de IC90 (de concentratie waarbij 90&percnt; van de virus-‘load’ wordt geremd) overschrijdt, is het toch aan te raden spiegelbepalingen te verrichten in het geval tegelijkertijd rifampicine of rifabutine wordt voorgeschreven.4 Vergelijkende klinische onderzoeken van nevirapine met een proteaseremmer bestaan (nog) niet, maar de resultaten van een recente meta-analyse geven aan dat nevirapine in combinatie met NRTI's krachtige antiretrovirale eigenschappen bezit (J.Montaner, schriftelijke mededeling, 1998).

Amsterdam, oktober 1998,

Hoewel de door Van der Ven et al. beschreven HIV-seropositieve patiënte met een gegeneraliseerde infectie met M. genavense goed leek te reageren op een quadrupeltherapie met onder andere isoniazide, menen wij dat isoniazide alleen een belangrijke plaats heeft in de behandeling van infecties met M. tuberculosis. Zelfs het gebruik van isoniazide bij infecties met M. kansasii en M. xenopi staat ter discussie, omdat deze mycobacteriën verminderd gevoelig voor of resistent tegen isoniazide zijn.1 2 Er zijn weinig aanwijzingen in de literatuur te vinden voor de stelling dat isoniazide een effectief middel is voor de behandeling van infecties met M. genavense. Uit een aantal publicaties blijkt dat claritromycine bij de behandeling van aidspatiënten met een gegeneraliseerde infectie met M genavense een zeer belangrijke plaats inneemt.3-5 De in vitro vastgestelde gevoeligheid van 13 M. genavense-isolaten voor claritromycine geven steun aan deze gedachte.6 Van der Ven et al. verwijzen naar een casuïstische mededeling van Albrecht et al. waarin isoniazide, rifampicine en ethambutol gebruikt werden voor de behandeling van een M. genavense-infectie, maar in een recentere publicatie van Albrecht et al. werd bij de behandeling van een HIV-positieve patiënt met een gegeneraliseerde M. genavense-infectie primair gekozen voor claritromycine, ethambutol en rifabutine.7 Toen de patiënt veel bijwerkingen van de claritromycine kreeg, werd dit middel niet vervangen door isoniazide, maar door clofazimine. Wel kan, zoals Van der Ven et al. ook hebben gedaan, in de initiële behandeling van een nog onbekende mycobacteriële infectie bij HIV-seropositieve patiënten isoniazide gegeven worden. Na identificatie van de verwekker kan het beleid aangepast worden, waarbij rekening moet worden gehouden met de toxiciteit en de interacties met de proteaseremmers, zoals de auteurs terecht opmerken. Hoewel rifabutine effectiever is tegen M. avium-intracellulare en minder interacties heeft met de proteaseremmers dan rifampicine, zijn er thans nog onvoldoende gegevens om dit middel als eerste keus op te nemen in de therapie tegen M. genavense. Omdat bij M. genavense ook pyrazinamidaseactiviteit is aangetoond, heeft op dit moment de combinatie van claritromycine, ethambutol en rifampicine onze voorkeur.8