Aanbevolen dagelijkse hoeveelheid foliumzuur onvoldoende voor optimale homocysteïnespiegels

Wageningen, april 1998,

Het artikel van Brouwer et al. (1998:782-6) geeft ons aanleiding tot een reactie. In deze publicatie toont de Groningse onderzoeksgroep aan dat het innemen van één tablet van 5 mg foliumzuur per dag door gezonde vrijwilligers leidt tot een verlaging van de totale homocysteïneconcentratie in het plasma. Hieruit concluderen de auteurs dat de aanbevolen hoeveelheid voor foliumzuur (200-300 μg/dag) te laag is. Omdat echter de werkelijke inname van folaat (de natuurlijke vorm vanfoliumzuur) uit de voeding blijkbaar niet is gemeten, kan niet worden uitgesloten dat de deelnemers minder dan de dagelijkse aanbevolen hoeveelheid folaat met hun voeding binnenkregen. Wij menen derhalve dat de titel van het artikel beter zou kunnen luiden: ‘Folaatstatus van gezonde vrijwilligers onvoldoende voor optimale homocysteïnespiegels’.

Desalniettemin kunnen wij ons goed vinden in de conclusie van de onderzoekers dat de huidige aanbeveling voor foliumzuur niet voldoende zou zijn om de homocysteïneconcentratie op een optimaal niveau te houden. Wij baseren deze conclusie echter op de resultaten van het onderzoek van O'Keefe et al.1 Zij tonen in een gecontroleerde voedingsproef bij gezonde jonge vrouwen aan dat een inname van de dagelijkse aanbevolen hoeveelheid van 200 μg/dag niet voldoende is om de homocysteïneconcentratie in het plasma op een zo laag mogelijk niveau te handhaven.

De conclusie die de Groningse onderzoeksgroep trekt, is dus waarschijnlijk terecht, maar kan niet getrokken worden op grond van de door hen nu gepubliceerde gegevens.

Groningen, mei 1998,

Wij zijn het met Brouwer et al. eens dat op grond van een daling van de plasmahomocysteïneconcentratie na toediening van 5 mg foliumzuur per dag aan gezonde personen niet kan worden geconcludeerd dat de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) van foliumzuur (momenteel 200-300 μg/dag) te klein is. Wij zijn er in onze beschouwing echter van uitgegaan dat de in Groningen gerekruteerde groep vrijwilligers een representatieve steekproef uit de Nederlandse bevolking is. De tweede voedselconsumptiepeiling heeft uitgewezen dat de gemiddelde foliumzuurinname in Nederland 251 μg per dag (SD: 97) bedraagt en dat 27,7% van alle vrouwen en 13,1% van alle mannen een foliumzuurinneming heeft die beneden de ADH ligt.1 Indien de huidige ADH aanleiding zou geven tot optimale homocysteïnespiegels mochten wij in ons onderzoek dus verwachten dat in totaal 22 personen (21%) een daling van de homocysteïneconcentratie zouden laten zien. In werkelijkheid bedroeg het percentage personen met een daling 40, en waarschijnlijk is dit percentage een onderschatting omdat wij moesten uitgaan van de gemiddelde biologische variatie en niet konden uitgaan van de werkelijke individuele biologische variaties van onze proefpersonen.

Den Haag, april 1998,

Brouwer et al. laten in hun artikel zien dat behandeling van hyperhomocysteïnemie met foliumzuur op zeer korte termijn doeltreffend kan zijn (1998:782-6). Uit de literatuur is inmiddels duidelijk dat behandeling met foliumzuur effectief is indien enkele weken wordt gesuppleerd. Dit werd recentelijk in een meta-analyse bevestigd.1 Uit de resultaten van Brouwer et al. blijkt dat na een week nog diverse proefpersonen een verhoogde homocysteïneconcentratie hebben. Waarschijnlijk is de interventieperiode te kort voor het realiseren van resultaten welke vergelijkbaar zijn met die in andere onderzoeken, waarin in vrijwel alle gevallen normale waarden werden bereikt.

Wij willen bij het artikel toch twee kanttekeningen plaatsen. Allereerst, waarom werd geen placebogecontroleerd onderzoek verricht? In ons recentelijk gepubliceerde onderzoek zien wij een verdwijning van hyperhomocysteïnemie bij ongeveer 20% van de personen in de placebogroep,2 mogelijk ten gevolge van regressie naar het gemiddelde, mogelijk ten gevolge van een veranderde voeding. Juist bij een variabele waarbij het gedrag van proefpersonen (voeding) van grote invloed kan zijn, is een placebogroep van groot belang.

Ons grootste bezwaar betreft de suggestie dat patiënten met hyperhomocysteïnemie reeds behandeld zouden moeten worden. De in de methodensectie geplaatste opmerking dat de dosis vitaminen in dit onderzoek is gekozen op grond van het feit dat deze doseringen aan patiënten met milde hyperhomocysteïnemie worden voorgeschreven, onderschrijft deze suggestie. Wij hebben hiertegen drie bezwaren. Onzes inziens is nog niet definitief bewezen dat hyperhomocysteïnemie in causaal verband staat met hart- en vaatziekten. Een epidemiologische samenhang sluit niet uit dat beide het gevolg zijn van een nog nader vast te stellen andere factor.3 Verder behoeft iedere interventie een evaluatie op klinisch relevante eindpunten. Een behandeling gericht op een afwijkende laboratoriumwaarde is onzes inziens onvoldoende ‘evidence-based medicine’. Momenteel wordt zo'n interventieonderzoek uitgevoerd. Bij patiënten die een eerste veneuze trombose hebben gehad wordt in een gerandomiseerde en placebogecontroleerde opzet onderzocht of een behandeling gericht op de homocysteïnewaarde een recidief kan voorkomen. Tenslotte is het bij iedere grootschalige interventie niet uitgesloten dat er ook bijwerkingen zijn. Is interventie in het foliumzuurmetabolisme wel zo veilig?

Groningen, mei 1998,

Willems et al. vragen waarom wij geen placebogecontroleerd onderzoek hebben gedaan; proefpersonen kunnen immers gedurende het onderzoek hun voedingspatroon veranderen. Het doel van ons onderzoek was echter niet de behandeling van hyperhomocysteïnemie. Wat wij wilden aantonen is dat een aanzienlijk deel van de ogenschijnlijk gezonde Nederlandse populatie geen optimaal lage homocysteïnespiegels heeft en dat de oorzaak hiervan met name gezocht moet worden in een suboptimale foliumzuurstatus. Bovendien wilden wij de onzes inziens te laag gestelde aanbevolen dagelijkse hoeveelheid foliumzuur (momenteel 200-300 μg/dag) ter discussie stellen. In ons onderzoek hebben wij een foliumzuursupplement van 5 mg/dag gebruikt, hetgeen een dosering is waarbij een eventuele hogere of lagere foliumzuurinname via de voeding volledig in het niet valt.

Bij de behandeling van hyperhomocysteïnemie met foliumzuur maken de briefschrijvers drie kanttekeningen, betreffende de klassieke valkuil van de (epidemiologische) samenhang versus causaliteit, de roep om harde klinische eindpunten, en de bezorgdheid voor bijwerkingen. Wij zijn het met deze kanttekeningen eens. Een soortgelijke kanttekening hebben wij gemaakt bij een eventuele verhoging van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid reeds in dit stadium, doch wij hechten eraan nogmaals naar voren te brengen dat het hier geen onderzoek betreft naar de behandeling van hyperhomocysteïnemie. Wel is het misschien tijd om wat genuanceerder te gaan denken over de spelregels rondom ‘evidence-based medicine’. Dit geldt met name daar waar het gaat om interventies waarbij de kosten nagenoeg geen rol spelen en de risico's waarschijnlijk te verwaarlozen zijn. Schijnbaar zonder bijwerkingen nemen momenteel grote groepen gezonde personen (onder andere in de VS) dagelijks foliumzuur bevattende voedingssupplementen tot zich of bereiken een grotere foliumzuurinname via verrijkte voeding. Met het vasthouden aan de huidige bewijsvoering lopen wij, als vertegenwoordigers van de medische professie, de kans dat het publiek ons rechts passeert, nog voordat wij ons prospectieve, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoek met harde klinische eindpunten hebben afgerond. De recente ‘editorial’ in The New England Journal of Medicine suggereert dat de Amerikanen in ieder geval niet op de uitkomsten gaan zitten wachten.1