Samenvatting
Doel
Bepalen van de serumspiegels van gentamicine bij pasgeborenen bij dosering 1 en 2 maal daags.
Opzet
Retrospectief en vervolgens prospectief, descriptief.
Plaats
Afdeling Kindergeneeskunde van het Deventer Ziekenhuis.
Methode
In 1995 werden retrospectief de gentamicinedal- en topspiegels geanalyseerd bij 30 pasgeborenen bij wie gentamicine 3-4 mg/kg/dag in 2 doses was toegediend. Vervolgens werd in 1996 prospectief bij 52 pasgeborenen gentamicine gegeven met als richtlijn 4 mg/kg/dag in 1 dosis. Optimale plasmaspiegels werden gedefinieerd als een dal van < 2 mg/l en een top van 6-12 mg/l. Spiegels werden bepaald met een immunoassay.
Resultaten
Beide groepen waren vergelijkbaar met betrekking tot zwangerschapsduur, gewicht en leeftijd bij starten van antibiotica. De gegevens over beide serumpiegels waren niet van alle patiënten bekend. Adequate dalspiegels werden vaker gezien in de 1dd-groep dan in de 2dd-groep binnen zowel de premature (12/14 = 86 versus 3/7 = 43; p = 0,04) als niet-premature (36/37 = 97 versus 18/23 = 78; p = 0,017) pasgeborenen. De topspiegels waren vaker hoog genoeg in de 1dd- dan in de 2dd-groep bij zowel de prematuren (11/13 = 85 versus 1/7 = 14; p = 0,002) als niet-prematuren (25/28 = 89 versus 2/22 = 9; p < 0,0001). Optimale dal- én topspiegels werden gezien bij 9/13 (69) van de premature en 24/27 (89) van de niet-premature pasgeborenen behandeld volgens het 1dd-schema, vergeleken met respectievelijk 0 en 1/22 (5) van de pasgeborenen behandeld volgens het 2dd-schema (p = 0,003 en p < 0,0001 respectievelijk).
Conclusie
Gezien de resultaten en de beschikbare literatuur wordt voor pasgeborenen een startdosering gentamicine van 4 mg/kg/dag in één dosis per dag aangeraden.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Rotterdam, april 1998,
In hun artikel vermelden Kaspers et al. in de inleiding een definitie van het postantibiotische effect (PAE) die de lezer waarschijnlijk doet duizelen en die bovendien niet juist is (1998:583-6). Het mechanisme van het PAE is nog steeds niet opgehelderd, en ook de gevolgtrekking voor de doseringsintervallen gebaseerd op een PAE, zoals genoemd in de beschouwing, is op zijn minst twijfelachtig.
Dit behoeft enige toelichting. De definitie van het PAE is als volgt: ‘remming van bacteriële groei na een korte blootstelling aan antimicrobiële middelen, die voortduurt nadat het antibioticum uit het milieu is verdwenen’.1 In vitro wordt het PAE bepaald door een bacteriecultuur kort (1-2 uur) bloot te stellen aan een antibioticum, waarna het antibioticum op enigerlei wijze wordt geïnactiveerd. Vervolgens wordt gemeten in hoeverre hergroei van de cultuur wordt geremd in vergelijking met een controle-groeicultuur. Het aldus gemeten PAE wordt veel gebruikt om aan te geven dat een antibioticum minder frequent gedoseerd zou behoeven te worden, ook voor aminoglycosiden.2 Dit is echter een hypothese die nauwelijks of nooit getoetst is.
Het belangrijkste bezwaar is dat het in-vitro-PAE gemeten wordt na een korte blootstelling aan en vervolgens elimineren van het antibioticum, terwijl concentraties in vivo langzaam dalen in de tijd na toediening, en pas na meer dan 12 uur onder de minimale remmende concentratie (MRC) komen. Wij hebben in verschillende onderzoeken3 4 laten zien dat bij simulatie van humane farmacokinetiek in een in-vitromodel het PAE weliswaar aanwezig is gedurende de eerste uren na toediening van tobramycine (vergelijkbaar met de klassieke bepaling), maar ten tijde van het dalen onder de MRC (ongeveer 12 uur na toediening) wanneer het juist van belang is, volledig afwezig is. De klinische relevantie van de PAE-meting van aminoglycosiden in vitro is daarmee nagenoeg als irrelevant te beschouwen. Voorzover een in-vivo-PAE bestaat, is dit voornamelijk een beschrijving van de (her)groeiremming onder sub-MRC-omstandigheden4 en zou ‘sub-MRC-effect’ genoemd moeten worden. Hiervan zijn echter, doordat dit moeilijk te bepalen is, niet veel gegevens beschikbaar.
Tenslotte willen wij nog opmerken dat er zeker genoeg andere redenen zijn om aminoglycosiden eenmaal daags te doseren, die voor een deel door de auteurs genoemd worden. Afgezien van de toxiciteit zijn dat voor de effectiviteit nog als belangrijkste het concentratieafhankelijke effect, het eerstedosiseffect en het postexpositie-effect (‘downregulatie’).
Craig WA, Gudmundsson S. The postantibiotic effect. In: Lorian V, editor. Antibiotics in laboratory medicine. 3rd ed. Baltimore: William & Wilkins, 1991:515-36.
Braak EW ter, Vries PJ de, Bouter KP, Vegt SG van der, Dorrestein GC, Nortier JW, et al. Once-daily dosing regimen for aminoglycoside plus beta-lactam combination therapy of serious bacterial infections: comparative trial with netilmicin plus ceftriaxone. Am J Med 1990;89:58-66.
Hollander JG den, Mouton JW, Goor MP van, Vleggaar FP, Verbrugh HA. Alteration of postantibiotic effect during one dosing interval of tobramycin, simulated in an in vitro pharmacokinetic model. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:784-6.
Hollander JG den, Fuursted K, Verbrugh HA, Mouton JW. Duration and clinical relevance of post-antibiotic effect in relation to the dosing interval. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:749-54.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, mei 1998,
Collegae Den Hollander en Mouton danken wij voor hun reactie.
Zij geven een andere definitie voor het postantibiotisch effect, iets beperkender dan de onze, maar inderdaad wel duidelijker. Onze definitie ‐ gericht op de in-vivosituatie ‐ sluit meer aan bij wat zij sub-MIC-effect zouden willen noemen.
Gelukkig zijn zij het eens met de belangrijkste conclusie van ons onderzoek, namelijk dat gentamicine eenmaal daags kan worden gedoseerd bij pasgeborenen.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, april 1998,
Het onderzoek van Kaspers et al. benadrukt het belang van een verlengd dosisinterval van aminoglycosiden bij pasgeborenen (1998:583-6). Graag plaatsen wij enige aanvullende opmerkingen. De genoemde optimale spiegels (top: 6-12 mg/l; dal: < 2 mg/l) zijn ons inziens gebaseerd op niet volledig valide argumenten. Enerzijds is de effectiviteit van aminoglycosiden afhankelijk van topspiegel-MRC-ratio's en oppervlakte-onder-de-concentratie-versus-tijdcurve-MRC-ratio. Een in-vitrotopspiegel-MRC-ratio van10:1 voorkomt resistentievorming en benadert een optimale effectiviteit, hetgeen ook de basis is geweest voor het grote onderzoek (2184 patiënten) bij volwassenen van Nicolau et al.1 De MRC90 voor Escherichia coli, de meest voorkomende verwekker van Gram-negatieve sepsis bij pasgeborenen, is 1 mg/l in de Nederlandse bevolking.2 Een rationeel streefniveau voor topspiegels zou dan ook 10 mg/l zijn. Anderzijds is de toxiciteit niet zozeer gekoppeld aan de hoogte, alswel aan de duur van spiegels boven een bepaald niveau. Bij eenmaal daags doseren moet de streefwaarde van dalspiegels dan ook lager liggen dan bij tweemaal, waarbij waarden van 0,5-1 mg/l worden aangehouden.3 Bij Kaspers et al. hebben 8/14 premature en 10/38 aterme kinderen een dalspiegel boven de 1,0 mg/l (zie hun figuur 1). Zoals beschreven, is om deze reden bij prematuren soms een langer doseringsinterval dan 24 h gewenst (P.de Man, schriftelijke mededeling, 1997).4 5
Verder roept het feit dat er geen verschil is gevonden tussen spiegels van premature en aterme pasgeborenen in de 1-dd-groep enige vragen op, gezien het bekende verschil in halveringstijd tussen deze twee groepen. Een aantal recente onderzoeken laat deze verschillen wel zien (P.de Man, schriftelijke mededeling, 1997),4 5 waarbij de halveringstijd bovendien nog afhankelijk is van de mate van prematuriteit. De zwangerschapsduur van de premature patiënten wordt in het artikel niet genoemd. Is het misschien mogelijk dat de gemiddelde zwangerschapsduur van de preterme relatief dicht bij die van de aterme kinderen ligt?
Wij onderschrijven van harte het advies van de auteurs om bij pasgeborenen te starten met een dosering van 4 mg/kg en de noodzaak om spiegels te blijven controleren.
Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, Nightingale CH, Ross JW, Quintiliani R. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650-5.
Endtz HP, Dijk WC van, Verbrugh HA. Comparative in-vitro activity of meropenem against selected pathogens from hospitalized patients in the Netherlands. MASTIN Study Group. J Antimicrob Chemother 1997;39:149-56.
Semchuk W, Borgmann J, Bowman L. Determination of a gentamicin loading dose in neonates and infants. Ther Drug Monit 1993; 15:47-51.
Ettlinger JJ, Bedford KA, Lovering AM, Reeves DS, Speidel BD, MacGowan AP. Pharmacokinetics of once-a-day netilmicin (6 mg/kg) in neonates. J Antimicrob Chemother 1996;38:499-505.
Hoog M de, Schoemaker RC, Mouton JW, Anker JN van den. Tobramycin population pharmacokinetics in neonates. Clin Pharmacol Ther 1997;62:392-9.
(Geen onderwerp)
Amsterdam, april 1998,
Wij danken de collegae De Hoog et al. voor hun reactie. Zij suggereren dat een topspiegel van 10 mg/l moet worden nagestreefd, een waarde die overigens ook binnen ons streefbereik ligt. Deze suggestie wordt gedaan op basis van de theoretisch gewenste topspiegel-MRC-ratio van 10:1, bij een MRC90 voor E. coli van 1 mg/l. In een recent artikel schrijven zij echter zelf dat een topspiegel-MRC-ratio van 5 als effectief kan worden beschouwd.1 Daarnaast is een absolute streefwaarde van exact 10 mg/l voor de topspiegel niet realistisch, en blijft ons advies dan ook te streven naar topspiegels van 6-12 mg/l.
Verder suggereren De Hoog et al. dat de dalspiegels bij het eenmaal daags doseren van gentamicine niet lager dan 2,0 mg/l, maar lager dan 1,0 mg/l zouden moeten zijn om toxiciteit te voorkomen. Dit lijkt theoretisch wel juist, maar in het artikel van Semchuk et al. ‐ dat gaat over het nut van een oplaaddosis gentamicine en topspiegels ‐ waarnaar zij verwijzen, kunnen wij die aanbeveling niet terugvinden. Bovendien is er geen enkel onderzoek bij pasgeborenen dat aantoont dat er bij eenmaal daags doseren en met dalspiegels > 1,0 mg/l meer kans is op oto- en (of) nefrotoxiciteit. Het is zelfs zo dat onderzoek bij (deels premature) pasgeborenen behandeld met gentamicine geen oto- en (of) nefrotoxiciteit aantoonde, ook niet bij dalspiegels van > 2,0 mg/l.2-7
Tot slot gaan De Hoog et al. nog in op het feit dat er geen verschil is gevonden in ons onderzoek tussen de spiegels van premature en die van aterme pasgeborenen, binnen de 1-dd-groep. Dit verschil zou wel worden verwacht gezien de langere halveringstijd bij prematuren. Een verklaring kan zijn dat dit verschil niet is gevonden door de relatief kleine aantallen patiënten in beide groepen. Wel zijn bij zowel een- als tweemaal daags doseren de dalspiegels lager (maar dus niet statistisch significant) bij premature pasgeborenen dan bij aterme. Ook kan het een rol spelen, zoals De Hoog et al. al suggereren, dat de mediane zwangerschapsduur van de groep prematuren (35 weken) niet zoveel verschilde van die van de aterme groep. Onze patiëntenpopulatie bevat niet veel extreem premature pasgeborenen.
Het is prettig te lezen dat De Hoog et al. ons advies om te starten met een dosering van 4 mg/kg eenmaal daags en om de spiegels te blijven controleren van harte onderschrijven.
Uit de hele discussie blijkt wel dat een goed prospectief onderzoek naar de effectiviteit en de toxiciteit van gentamicine bij pasgeborenen, gerelateerd aan de dal- en topspiegels, zinvol zou zijn.
Hoog M de, Schoemaker RC, Mouton JW, Anker JN van den. Tobramycin population pharmacokinetics in neonates. Clin Pharmacol Ther 1997;62:392-9.
Elfving J, Pettay O, Raivio M. A follow up study on the cochlear, vestibular and renal function in children treated with gentamicin in the newborn period. Chemotherapy 1973;18:141-53.
Finitzo-Hieber T, McCracken jr GH, Roeser RJ, Allen DA, Chrane DF, Morrow J. Ototoxicity in neonates treated with gentamicin and kanamycin: results of a four-year controlled follow-up study. Pediatrics 1979;63:443-50.
McCracken jr GH, Jones LG. Gentamicin in the neonatal period. Am J Dis Child 1970;120:524-33.
Tessin I, Bergmark J, Hiesche K, Jagenburg R, Trollfors B. Renal function of neonates during gentamicin treatment. Arch Dis Child 1982;57:758-60.
Landers S, Berry PL, Kearns GL, Kaplan SL, Rudolph AJ. Gentamicin disposition and effect on development of renal function in the very low birth weight infant. Dev Pharmacol Ther 1984;7:285-302.
Gal P, Ransom JL, Weaver RL. Gentamicin in neonates: the need for a loading dose. Am J Perinatol 1990;7:254-7.
(Geen onderwerp)
Alkmaar, april 1998,
Met veel belangstelling hebben wij het artikel van Kaspers et al. gelezen (1998:583-6). In het Medisch Centrum Alkmaar is op de afdeling Neonatologie een vergelijkbaar onderzoek verricht, dat hun resultaten ondersteunt.
Dal- en topspiegels werden geanalyseerd bij 126 pasgeborenen bij wie gentamicine werd toegediend in 2 doses (prematuur geborenen: 3 mg/kg lichaamsgewicht per dag; voldragen pasgeborenen: 4 mg/kg lichaamsgewicht/dag) en bij 43 pasgeborenen bij wie gentamicine in genoemde dosering eenmaal per dag werd toegediend.
In het artikel van Kaspers et al. werden als optimale spiegels gedefinieerd: dal: < 2,0 mg/l en top: 6-12 mg/l. Aangezien de toxiciteit vooral samenhangt met een hoge dalwaarde, streven wij naar een dalwaarde < 1,5 mg/l naast een optimale topwaarde van > 5 mg/l.
Wanneer wij uitgaan van de referentiewaarden van Kaspers et al., vonden wij bij dosering in 2 keer per dag bij 57% (72/126) een dalwaarde < 2 mg/l (figuur a). Bij een dosering in 1 keer per dag (figuur b) werd die bij 91% (39/43) van de kinderen gevonden. Een topspiegel > 6 mg/l werd bij een dosering in 2 keer per dag bij 65% (82/126) en bij een dosering in 1 keer per dag bij 70% (30/43) van de kinderen gezien. Bij eenmaal daags doseren werd bij 93% (40/43) van de kinderen een topspiegel > 5 mg/l gevonden. Op grond van genoemde gegevens wordt door ons bij toediening van gentamicine aan pasgeborenen een doseerschema van éénmaal per dag aangehouden. De vraag rijst in hoeverre bepaling van een topspiegel bij een doseerschema van eenmaal per dag zinvol blijft. Immers, bij 93% van de kinderen wordt al een topspiegel > 5 mg/l gevonden.