Kortwerkende insulineanaloga

Tilburg, maart 1998,

Hoewel het artikel van Wolffenbuttel en Heine (1998:397-400) een interessant overzicht biedt, acht ik het in een aantal opzichten onvolledig en eenzijdig, vooral in zijn conclusies en aanbevelingen voor de praktijk. Kort samengevat geven de bekende literatuurgegevens aan dat insuline lispro, mits toegepast met adequate basale insulinevoorziening, niet alleen leidt tot een betere postprandiale, maar ook tot een betere integrale beheersing van het bloedglucoseverloop, met verbeteringen van hetgeglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) van 0,4-0,8%.1 2 Daarbij treedt minder vaak hypoglykemie op van zowel lichte als ernstige aard.3 Insuline lispro wordt door de patiënt beter gewaardeerd dan gewone kortwerkende insuline.4

De auteurs relativeren deze resultaten vanwege het veelal open karakter van het verrichte onderzoek. Bij hun aanbevelingen voor de praktijk benadrukken zij overigens terecht hoe belangrijk goede voorlichting over de te verwachten kortere werkingsduur, de frequente zelfcontrole et cetera is bij een eventuele omzetting op insuline lispro. Inderdaad: optimale toepassing van een nieuw maaltijdinsulinepreparaat is niet mogelijk zonder adequate voorlichting en begeleiding en dat geldt zowel in het kader van een wetenschappelijke evaluatie als voor de dagelijkse klinische praktijk.

Waar het om een eventuele omzetting op insuline lispro gaat, perken zij het indicatiegebied op arbitraire wijze in, terwijl uit de onderzoeksgegevens met meer recht geconcludeerd zou kunnen worden dat in principe iedere patiënt met type-1-diabetes in aanmerking komt voor omzetting. De ‘Diabetes control and complications trial’ (DCCT) heeft immers aangetoond dat iedere verdere verlaging van het HbA1c (ook bij een niveau dat door de auteurs wellicht als ‘goed’ zou worden betiteld) tot een verdere reductie van de kans op late complicaties leidt. De kans om dat, waar mogelijk, met insuline lispro op een aangename en met minder hypo's gepaard gaande manier te bereiken, mag dan ook niet onbenut blijven.3 Dat aan die omzetting, zoals door de auteurs terecht aangegeven wordt, de nodige aandacht gegeven dient te worden, in het bijzonder aan de optimalisatie van het basale insulineregime,2 maar ook aan het opnieuw afstemmen van de te spuiten insuline op de genuttigde koolhydraten, vormt geen reden om welke categorie patiënten dan ook bij voorbaat uit te sluiten. Ook het terecht als betreurenswaardig betitelde gegeven dat meer dan de helft van alle Nederlandse patiënten met type-1-diabetes nog steeds wordt behandeld met een insulinemengsel 2 maal per dag en daarom alleen al zou kunnen profiteren van omschakeling naar een basaal bolusregime met klassiek kortwerkende insuline, doet niets af of toe aan het gegeven dat met insuline lispro verdere verbetering kan worden bereikt.

Maastricht, maart 1998,

Wij danken collega Van Doorn voor zijn commentaar. Naar zijn mening dient iedere persoon met type-1-diabetes in aanmerking te komen voor omzetting op insuline lispro, doch de onderbouwing daarvoor is eenzijdig.

Allereerst is de verbetering van de glykemische regulatie door behandeling met insuline lispro alleen aangetoond tijdens continue subcutane insuline-infusie. Alle andere gecontroleerde onderzoeken tonen een vergelijkbare diabetesregulatie voor gewone insuline en insuline lispro. Het aangehaalde onderzoek van Ebeling et al.1 beschrijft een 5 maanden durend ‘open’ onderzoek naar de effecten van insuline lispro. Aan het eind gebruikte 80% der deelnemers 3-4 injecties met isofane insuline, totaal dus 6-7 injecties per dag. Het HbA1c daalde van 8,8 naar 8,0%, een mager resultaat voor zo'n intensief onderzoek (het HbA1c in de intensief behandelde groep van de DCCT was 7,0%).2 De auteurs geven zelf aan dat de verbetering van de diabetesregulatie waarschijnlijk te maken heeft met de intensieve aandacht die de deelnemende patiënten ontvingen, een bekend gegeven uit de dagelijkse praktijk.

Ook het argument dat bij gebruik van insuline lispro minder ernstige hypoglykemieën optreden, behoeft een kanttekening. In het grootste onderzoek onder 1008 patiënten was het aantal hypoglykemieën 7,2 per maand bij het gebruik van gewone insuline en 6,4 bij dat van insuline lispro (‐12%).3 Het aantal ernstige hypoglykemische episoden die leidden tot coma was identiek (omgerekend 16 per 100 patiëntjaren). Holleman et al.4 meldden juist géén verschil in frequentie van milde hypoglykemie, die zelfs lager was dan in het onderzoek van Anderson et al. (5,7 per maand).3 Dit is merkwaardig, aangezien het gemiddelde HbA1c met 7,5% ook veel lager was (Anderson et al.: 8,2%). Daarentegen was het aantal gevallen van hypoglykemisch coma veel groter, namelijk 37 per 100 patiëntjaren bij het gebruik van gewone insuline en ‘maar’ 7 bij dat van insuline lispro. Ter vergelijking: in de intensief behandelde groep van de DCCT kwamen 16 comagevallen per 100 patiëntjaren voor.2 De oorzaak van deze tegenstrijdigheid is door ons niet te achterhalen. Tijdens intensieve insulinebehandeling is voor eenzelfde HbA1c het risico op ernstige hypoglykemie bijna 2 maal zo groot als tijdens conventionele behandeling; intensieve insulinebehandeling op zich houdt dus verband met een verhoogde kans op ernstige hypoglykemie. Met name adolescenten, mensen met langer bestaande diabetes en zij die eerder een hypoglykemisch coma doormaakten of hypoglykemieën niet goed voelen aankomen, lopen een hoog risico. Bij deze mensen dient een minder scherpe regulatie te worden nagestreefd. Daarnaast is en blijft goede educatie om hypoglykemie te leren herkennen en voorkomen essentieel. Wellicht bieden de nieuwe langwerkende insulineanaloga die thans in ontwikkeling zijn een betere basale insulinevoorziening en daardoor een daadwerkelijk stabielere diabetesregulatie en een flexibelere leefstijl, zonder dat daarvoor een 6-7 maal daagse insulinetoediening nodig is.

Tilburg, juni 1998,

De reactie van collegae Wolffenbuttel en Heine op mijn commentaar op hun overzichtsartikel over insulineanaloga vraagt om een nadere toelichting mijnerzijds (1998:1165-6).

Zij bestrijden mijn conclusie dat onder andere uit de door hen opgevoerde literatuur eerder zou kunnen blijken dat men toepassing van insuline lispro in principe bij iedere type-1-diabetespatiënt kan overwegen dan dat men dit middel zou moeten reserveren voor enkele categorieën moeilijk instelbare patiënten. Daarbij voeren zij (in tweede instantie) aan dat verbetering van de integrale glykemische regulatie slechts te bereiken zou zijn met tenminste 6-7 insuline-injecties per dag of met continue subcutane insuline-infusie en betwijfelen zij de geldigheid van de conclusies van Holleman et al. dat de frequentie van ernstige hypoglykemie met insuline lispro kan worden verminderd.1

Ebeling et al. vonden een positieve correlatie tussen de concentratie geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) en het percentage isofane insuline (neutraal protamine-insuline volgens Hagedorn (NPH-insuline)) in de totale dagdosis, doch niet met het aantal (tenminste 2) NPH-insuline-injecties per dag.2 Anderson et al. vonden met 2 injecties NPH-insuline of Ultralente per dag significant lagere HbA1c-concentraties dan met 1.3 Wolffenbuttel en Heine gaven zelf in hun artikel dan ook terecht het advies om waar nodig een tweede injectie NPH-insuline vóór het ontbijt of vóór de lunch toe te passen teneinde een eventueel ‘gat’ in de basale insulinevoorziening te dichten. Ebeling et al. stelden overigens slechts dat zij, op grond van het open karakter van het onderzoek, niet konden uitmaken in welke mate deze verbetering toe te schrijven was aan insuline lispro als zodanig, aan de verbeterde basale insulinisatie of aan de intensievere aandacht die de patiënten kregen; zij stelden niet dat de intensievere aandacht waarschijnlijk de oorzaak zou zijn.

De auteurs wijzen op ‘tegenstrijdigheden’ met betrekking tot de frequentie van hypoglykemie in het onderzoek van Holleman et al. en op deze tegenstrijdigheden in andere onderzoeken met vergelijkbare patiënten. Het hoeft echter niet zo te bevreemden dat in verschillende onderzoeken met verschillend geselecteerde patiënten ook de relatie tussen de HbA1c-waarde en de frequentie van ernstige hypoglykemie anders kan liggen. Vele factoren, waaronder de genoten educatie, het toegepaste insulineschema, de mate van bewust zijn van hypoglykemie en de nagestreefde glucosewaarden kunnen deze relatie beïnvloeden. Geheel in lijn hiermee benadrukken de auteurs dan ook terecht het belang van goede educatie en het nastreven van realistische glucosewaarden bij de preventie van hypoglykemie. Dat neemt niet weg dat ook het gebruik van insuline lispro, naar het zich thans laat aanzien, in principe voor iedere type-1-diabeet voordelen kan inhouden en nimmer bij voorbaat afgewezen dient te worden.

Maastricht, juni 1998,

Wij danken collega Van Doorn voor zijn nieuwe commentaar. Wij gaven al eerder aan dat bij gebruik van kortwerkende insulineanaloga een goede basale insulinisatie noodzakelijk is. Hiermee kan preprandiale hyperglykemie worden voorkomen, zeker wanneer tussen de maaltijden meer dan 5 uur verstrijkt. Frequentere toediening van de basale isofane insuline kan een geringe verbetering van de glykemische regulatie geven ten opzichte van één injectie vóór het slapen gaan. Inderdaad vonden Anderson et al. een iets lagere HbA1c-waarde wanneer 2 of meer injecties isofane insuline werden gebruikt (8,1 versus 8,4%).1 Er was in die situatie geen enkel verschil in HbA1c-waarde tussen insuline lispro en gewone kortwerkende insuline. In een recent overzichtsartikel werd vastgesteld dat insuline lispro in vergelijking met gewone insuline alleen een daling van de HbA1c-concentratie geeft tijdens continue subcutane insuline-infusie.2 De groep van Bolli (Perugia, Italië) meldde tijdens het recente congres van de American Diabetes Association een klein verschil in glykemische regulatie, echter alleen wanneer een schema met 4 injecties isofane insuline en 3 injecties insuline lispro werd toegepast.

Ebeling et al. vonden een negatieve (niet een positieve) correlatie tussen de bereikte HbA1c-waarde en het percentage isofane insuline van de totale dagdosis,3 hetgeen inhoudt dat met meer isofane insuline een iets lagere HbA1c-waarde wordt bereikt. Zij vonden eenzelfde, maar dan wél positieve, correlatie tussen de HbA1c-waarde en de dosis insuline lispro, met andere woorden: hoe meer insuline lispro (in relatie tot de totale dagdosis), hoe hoger de HbA1c-waarde. Vanzelfsprekend laten zij in het midden of de geringe metabole verbetering gedurende dit open onderzoek komt door insuline lispro, door de verandering in basale insulinisatie of door de zeer intensieve aandacht die de patiënten kregen. Andere ongecontroleerde onderzoeken en de dagelijkse praktijk leren dat extra aandacht, adequate voorlichting en begeleiding, én regelmatige controle cruciaal zijn bij het streven naar een zo normaal mogelijke glucoseregulatie; op zich geven ze al een sterke verbetering van de metabole regulatie.

Ons antwoord betreffende hypoglykemie is wellicht niet helder genoeg geweest. Uiteraard zijn vele factoren van invloed op de frequentie van hypoglykemie. Wat wij wilden verduidelijken is het volgende: als enigen in de literatuur meldden Holleman et al. bij een relatief klein aantal patiënten een onverwacht groot verschil in hypoglykemische coma's bij het gebruik van insuline lispro en gewone insuline, en daarnaast een in absolute zin zeer hoge frequentie van hypoglykemie (37 comagevallen per 100 patiëntjaren tijdens gebruik van gewone insuline en ‘maar’ 7 tijdens dat van insuline lispro).4 Dat zij daarbij geen verschil in frequentie van milde hypoglykemie zagen, is op zich merkwaardig. In de vele andere onderzoeken met insuline lispro is vaak een gering verschil in milde hypoglykemie gerapporteerd ten gunste van behandeling met insuline lispro,1 2 maar het aantal ernstige hypoglykemische episoden was daarbij steeds identiek. De literatuur biedt dus weinig ondersteuning om bij deze discrepante bevindingen dan maar alle personen met type-1-diabetes met insuline lispro te gaan behandelen. Conform de geldende aanbevelingen blijven wij voorstander van een genuanceerd en goed geïndiceerd gebruik van kortwerkende insulineanaloga in de dagelijkse praktijk,5 waarbij adequate educatie en begeleiding nog altijd centraal staan.