De veranderende rol van chemotherapie bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, stadium III

Nieuwegein, juni 1997,

Collega Splinter concludeert dat combineren van chemo- en radiotherapie superieur is aan de standaardbehandeling met bestraling alleen bij niet-kleincellig longcarcinoom in het lokaal uitgebreide stadium (1997:1085-8). Aanvullende agressieve chirurgie zou voor een beperkte groep van patiënten resulteren in een verdere verbetering van de overleving. Selectiecriteria voor een dergelijke subgroep zijn op dit moment nog niet gedefinieerd.

Dit probleem werd in ons ziekenhuis onderzocht aan de hand van gegevens van een fase-II-onderzoek naar de effecten van gecombineerde therapie bij niet-kleincellige bronchuscarcinomen. In totaal werden 24 patiënten met via mediastinoscopie histologisch bevestigde ipsilaterale lymfkliermetastasen (N2), ofwel stadium IIIA, vooraf (neoadjuvant) behandeld met 3 kuren cisplatinebevattende chemotherapie (mitomycine, ifosfamide en cisplatine; MIC). Het responspercentage was 63, conform de cijfers in de literatuur waarnaar Splinter verwijst. Patiënten zonder progressie (71%) ondergingen thoracotomie met uitge breid verzamelen van lymfklieren, waarbij de tumor in alle gevallen te reseceren bleek. Hierna volgde in principe bestraling.

Zoals te verwachten bij chirurgie na voorbehandeling, traden vooral na pneumonectomieën frequent postoperatieve complicaties op. De sterfte binnen 30 dagen was 12%, meer dan 2 maal zo hoog als normaal. Mede hierdoor werd geen significant verschil in overleving aangetoond tussen de geopereerde groep en patiënten met progressie tijdens chemotherapie. Alleen degenen bij wie na chemotherapie in de aangedane mediastinale klieren tumorsterilisatie was opgetreden, hadden een significant verbeterde overleving (p = 0,007). Bij hen werd de mediane overleving (50% sterfte) na een gemiddelde follow-upperiode van 28 maanden niet bereikt. Bij de andere geopereerde patiënten was de mediane overleving 7 maanden, vergelijkbaar met patiënten die progressie hadden getoond. Verlaging van het stadium van het mediastinale tumorweefsel (‘downstaging’) als belangrijke prognostische factor na chirurgie wordt door andere centra bevestigd.1 Blijkbaar is de gevoeligheid voor chemotherapie van de tumor in deze lymfklieren een maat voor respons van eventuele (micro)metastasen op afstand, die meestal de overleving in dit stadium bepaalt.

In-vivogevoeligheid voor chemotherapie kan niet vooraf bepaald worden. Selectie van patiënten bij wie chirurgie mogelijk is op basis van het vaststellen van downstaging moet dan ook gebeuren tijdens de nieuwe stadiëring. De hierbij vervaardigde CT-scan van de thorax blijkt de N-status op basis van de respons van de primaire tumor of de grootte van de mediastinale lymfklieren niet betrouwbaar te kunnen voorspellen, vanwege de complexe interactie van maligniteit, necrose en fibrose die tijdens chemotherapie optreden in het tumorweefsel. Zo bedroeg de voorspellende waarde van de negatieve CT voor de kliergrootte in ons onderzoek slechts 38%.

Bij de selectie voor aanvullend operatief ingrijpen lijkt het daarom zinvol om een nieuwe mediastinoscopie te integreren in de responsanalyse na chemotherapie, omdat dit het betrouwbaarste onderzoek is om eventuele lymfkliermetastasen aan te tonen. Hoewel een operatieve ingreep, is het een relatief weinig belastend onderzoek dat in ervaren handen zonder ernstige complicaties en met goede opbrengst kan worden verricht,2 ook na neoadjuvante behandeling.3 Deze risico's wegen zeker op tegen die van een prognostisch zinloze thoracotomie die bij positieve bevindingen kan worden voorkomen. In het kader van gecombineerde therapie brengt dit mogelijkerwijs ook chirurgie van het stadium IIIB, met zowel ipsi- als contralaterale mediastinale lymfkliermetastasen, in zicht.

Rotterdam, juni 1997,

De aanvullende informatie van collegae Maesen en Schramel heb ik met belangstelling, maar ook met enige zorg gelezen. De strekking van mijn artikel was dat voor een nog nader te definiëren subgroep van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom stadium III de combinatie van chemotherapie met radiotherapie of chirurgie een belangrijke, maar bescheiden curatiewinst kan bieden. De keuze van de beste combinatie in termen van effectiviteit, toxiciteit en kwaliteit van leven is onderwerp van onderzoek in de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-trial 08941. De perioperatieve sterfte van 12% die Maesen en Schramel vermelden, ondersteunt de noodzaak van dit onderzoek.

Uit de literatuur is bekend dat na inductiechemotherapie de afwezigheid van metastasen in de mediastinale klieren de belangrijkste prognostische factor is en eigenlijk een conditio sine qua non voor aanvullende agressieve behandeling.1-5 Of een nieuwe mediastinoscopie de veiligste en efficiëntste manier is om de respons van mediastinale klieren te evalueren, is met de nu beschikbare gegevens niet goed te beoordelen. In het bijzonder de sensitiviteit en de specificiteit van de positron-emissietomografie (PET)-scan lijken hoopgevend.

Den Haag, juni 1997,

Splinter vraagt aandacht voor een voorstel over een nieuwe indeling van niet-kleincellige longtumoren, stadium III, omdat volgens de huidige systematiek stadium IIIA en IIIB heterogene patiëntengroepen omvatten. Dit voorstel is nog niet algemeen aanvaard en zal, indien gehanteerd zoals weergegeven, problemen met zich brengen. Het al dan niet aantonen van metastasen in mediastinale lymfklieren door middel van CT-scans verschilt sterk van het al dan niet detecteren door middel van mediastinoscopie. Hierin moet eerst duidelijkheid komen.

Bij de huidige en wellicht ook de toekomstige indeling dient bovendien gebruikgemaakt te worden van de algemeen erkende prognostische factoren: gewichtsverlies en een slechte Karnofski-index. Een recentelijk ontstane, met de ziekte samenhangende achteruitgang van de algemene conditie en (of) gewichtsverlies met meer dan 5% in de afgelopen 3 maanden zijn bijna altijd tekenen van subklinische metastasering.

Bovendien moet bedacht worden dat een verfijndere indeling van stadium-III-patiënten alleen al de overlevingscijfers zal doen stijgen.1

Gemist wordt kwantificering van de winst in overleving die chemotherapie toevoegt aan radiotherapie en (of) chirurgie. De meta-analyse van Pritchard en Anthony geeft daarop een antwoord: de gemiddelde winst in levensverwachting is nog geen 2 maanden.2 De winst is het grootst bij de patiënten die 3-jaarsoverleving bereiken; minder dan 20% van de patiënten haalt dit. Stewart en Pignon berekenen in hun meta-analyse een absolute winst van 2% in de 2- en 5-jaarsoverleving voor cisplatinebevattende chemotherapie, toegevoegd aan chirurgie; voor aan radiotherapie toegevoegde chemotherapie die cisplatine bevat, is de absolute winststijging respectievelijk 4 en 2%.3

Hierbij moet in aanmerking genomen worden dat patiënten die chemotherapie krijgen – zeker in onderzoeksverband – tot een jongere en minder zieke patiëntengroep horen. De geringe overlevingswinst kan dus zeker niet zonder meer naar de hele populatie binnen bepaalde stadia geëxtrapoleerd worden, mede gezien de frequent aanwezige co-morbiditeit.4 Daarnaast moet de winst per patiënt afgewogen worden tegen de bijwerkingen van de chemotherapie in de vaak nog beste periode van het resterende leven.

Discussie over de nieuwe standaardbehandeling van nog te vormen subgroepen is alleen zinvol wanneer vragen naar de beste (combinatie)behandeling, welke chemotherapie en welke patiënten behoren tot die subgroepen zijn beantwoord.

Rotterdam, juni 1997,

In de jaren zestig is radiotherapie de ‘standaardbehandeling’ geworden van het niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium III. Er is nooit een klinisch vergelijkend onderzoek gedaan om te bewijzen dat deze rol voor de radiotherapie berust op wetenschappelijke gronden. Het is verder algemeen bekend dat het merendeel van de patiënten met niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium III overlijdt met of aan metastasen op afstand. Toevoeging van systemische behandelingsvormen, zoals chemotherapie, lijkt daarom logisch.

In mijn artikel heb ik geprobeerd om aan de hand van gerandomiseerde trials, gepubliceerd vanaf 1990, aan te tonen dat de combinatie van chemotherapie plus radiotherapie of chirurgie voor een subgroep van patiënten met niet-kleincellig bronchuscarcinoom stadium III een significant overlevingsvoordeel kan bieden. De kwaliteit van dit overlevingsvoordeel lijkt groter te worden naarmate de totale tumormassa kleiner is, zoals blijkt uit de 3 chirurgische trials. Om die reden heb ik tevens een pleidooi gehouden om het begrip ‘stadium III’ wat genuanceerder te bekijken; dat is nog geen voorstel voor een nieuwe stadiumindeling. Een genuanceerder benadering van stadium-III-patiënten is pas begonnen na de nieuwe stadiumindeling van Mountain in 19861 en neemt vanaf 1994 duidelijker vormen aan.2-4 Het lijkt mij daarom met behulp van de uitkomsten van meta-analysen van trials, waarin weinig geavanceerde radiologische stadiëringstechnieken werden gebruikt en het begrip ‘stadium III’ tamelijk ongenuanceerd werd gehanteerd, de boodschap van mijn artikel niet kan worden ontkrachten. Het gaat erom binnen de te heterogene stadia IIIA en IIIB de patiënten te onderscheiden, die een duidelijk overlevingsvoordeel kunnen hebben van een combinatiebehandeling.

Ik vind dat wij in Nederland verplicht zijn tegenover onze longkankerpatiënten om te discussiëren over de ‘beste’ behandeling van de subgroepen (waarvan het bestaan door collega Koning wordt erkend in de laatste alinea van haar ingezonden brief) en ons niet moeten neerleggen bij buitenlandse bevindingen.

Amsterdam, juni 1997,

Met belangstelling hebben wij het artikel gelezen over de veranderende rol van chemotherapie bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom. In het artikel worden verschillende onderzoeken beschreven die een significant overlevingsvoordeel laten zien ten gunste van toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie. Het artikel geeft de lezer echter geen inzicht in de absolute grootte van dit overlevingsvoordeel. Bovendien is het van belang de grootte van dit overlevingsvoordeel af te zetten tegen de extra belasting (behandelduur en toxiciteit) die de combinatiebehandeling met zich brengt.

Een goed inzicht van de winst van combinatiebehandeling kan verkregen worden met behulp van meta-analysen. Er zijn nu drie publicaties van meta-analysen over dit onderwerp. Allereerst noemen wij de meta-analyse door de Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group (NSCLCCG).1 Voor dit onderzoek werden 22 gerandomiseerde trials, uitgevoerd in de periode van 1965-1991, geanalyseerd. Hierbij werd gebruikgemaakt van recente follow-upgegevens van de individuele patiënt. Er werd gevonden dat toevoeging van chemotherapie aan radiotherapie een significante overlevingswinst gaf van 3% na 2 jaar en een overlevingswinst van 2% na 5 jaar.

Marino et al. publiceerden een meta-analyse gebaseerd op gegevens uit publicaties betreffende 14 gerandomiseerde trials,2 waarbij radiotherapie werd vergeleken met radiotherapie en chemotherapie. Beide meta-analysen hadden 9 trials gemeen. Vijf trials in de meta-analyse van Marino et al. werden niet opgenomen in die van de NSCLCCG. Drie daarvan gaven alleen cisplatine als ‘radiosensitizer’ en twee andere onderzoeken werden verworpen (een onderzoek had verschillende radiotherapiedoseringen per arm en in de andere werd tevens cisplatine gegeven in beide armen). In de meta-analyse van Marino et al. werd voor de cisplatinebevattende trials een significante overlevingswinst gezien van 4% na 2 jaar en 2% na 5 jaar.

Een derde meta-analyse betreffende dit onderwerp werd gepubliceerd door Pritchard en Anthony in 1996.3 Deze metaanalyse is wederom gebaseerd op het verwerken van gepubliceerde patiëntengegevens. Uit de publicatie van Pritchard en Anthony bleek de mediane overlevingswinst voor patiënten die behandeld zijn met chemotherapie (al dan niet cisplatine bevattend) en radiotherapie (sequentieel of gelijktijdig) te variëren van 1,3-1,9 maanden. Deze overlevingswinst is korter dan de tijd die aan de chemotherapie werd besteed in de meeste trials. Daarnaast bestaat er onzekerheid over de waarde van de overlevingswinst, omdat in de meerderheid van de beschreven onderzoeken de kwaliteit van leven van de patiënt niet is onderzocht.

De drie gepubliceerde meta-analysen betreffende de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, waarbij combinatie van chemotherapie en radiotherapie werd vergeleken met radiotherapie alleen, bevestigen de overlevingswinst zoals beschreven in het artikel van Splinter. Dit overlevingsvoordeel is echter beperkt en zal moeten worden afgezet tegen de belasting die de behandeling voor de patiënt met zich meebrengt.

Het beperkte overlevingsvoordeel dat werd aangetoond, pleit onzes inziens allereerst voor het nauwkeuriger afbakenen van de groep patiënten die voordeel kan verwachten van een combinatiebehandeling. Daarom zijn ook wij voorstander van verdere onderverdeling van niet-kleincellig longcarcinoom stadium III zoals beschreven in het artikel.