Mycobacterium avium-infectie bij HIV-geïnfecteerde patiënten: epidemiologie, diagnose, profylaxe en behandeling

Groningen, januari 1997,

Met belangstelling lazen wij het fraaie overzichtsartikel van Schneider et al. (1997;80-3). Gezien de aanvaardingsdatum van het artikel kon de nieuwste profylaxemogelijkheid met azitromycine (1 x per week 1200 mg) niet genoemd worden. Dit gaf een reductie van M. avium-infectie van 59% en bij falen van de profylaxe slechts een resistentie tegen claritromycine van 1%.1 Een opinie over deze mogelijkheid moet nog gevormd worden door de Nederlandse AIDS-behandelgroep. Schneider et al. bespreken de huidige therapie die moet bestaan uit minimaal twee middelen (een modern macrolide en ethambutol) en noemen de potentiële toxiciteit als daar rifabutine aan toegevoegd wordt.

In dat verband willen wij onze ervaringen melden met de behandeling van M. avium-infectie bij AIDS-patiënten sinds onze eerste groep patiënten die nog ‘ouderwets’ behandeld werd.2 Toen claritromycine beschikbaar kwam, bestond meteen de notie dat monotherapie op termijn resistentie zou veroorzaken en dus falen van de behandeling.3 Wij hebben toen gekozen voor de combinatie claritromycine, ethambutol en rifampicine (1991, idee van mw.J.T.Steensma, longarts-tuberculoseconsulent). Dit gebeurde op grond van gegevens dat ethambutol en rifampicine vaak synergistisch zijn tegen M. avium, zelfs indien de bacterie voor beide middelen apart ongevoelig is.4 Tegelijk werd dan de toxiciteit van rifabutine vermeden.

Bij 12 volwassen patiënten (1 vrouw) met een mediaan CD4-aantal van 4 x 106/l (uitersten: 1-14) werd gedissemineerde atypische mycobacteriële infectie vastgesteld (2 maal niet typeerbaar, 10 maal M. avium), 11 maal op grond van positieve bloedkweken en 1 maal op grond van het beenmergbiopt. ‘Ziehl-Neelsen-kleuring van feces en (of) kweek waren bij 9 van de 12 positief. Elf patiënten hadden hoge koorts en vermagering. Twee patiënten wilden niet behandeld worden. Tien patiënten werden behandeld met 2 maal daags 1 g claritromycine (na 6 weken 500 mg 2 dd), ethambutol 25 mg/kg (na 6 weken 15 mg/kg) en rifampicine 10 mg/kg. Als de koorts niet binnen een week belangrijk daalde, werd één week prednisolon 10 mg 3 dd bijgegeven en daarna nog een week 5 mg 3 dd. Zeven patiënten overleden aan andere oorzaken dan M. avium-infectie, mediaan 10 maanden (uitersten: 5-17) na de start van de behandeling. Drie patiënten zijn nog in leven (9, 9 en 2 maanden na start van de behandeling). Bij een aantal patiënten kon na 6 maanden de behandeling gestaakt worden zonder tekenen van recidief daarna. Opvallende bijwerkingen van de behandeling waren er niet (geen uveïtis, geen beenmergdepressie, geen leverfunctiestoornissen). Misselijkheid bij de start van de behandeling met claritromycine kan verminderd worden door de dosering in te sluipen. Hoewel de aantallen klein zijn, willen wij de voorzichtige suggestie doen dat de combinatie claritromycine, ethambutol en rifampicine een goede overlevingsduur geeft zonder tekenen van doorbraak, recidief of resistentie. Of smallere therapie met alleen claritromycine en ethambutol even goede resultaten geeft, moet afgewacht worden. Een voordeel van therapie zonder rifabutine of rifampicine zou zijn dat interacties met de moderne HIV-remmers vermeden worden.

Utrecht, februari 1997,

Wij zijn de collega's Blaauwwiekel et al. erkentelijk voor hun aanvullend commentaar en hebben met interesse hun ervaringen met de behandeling van 10 AIDS-patiënten gelezen.

Profylaxe van een M. avium-infectie met een macrolide lijkt een goed alternatief voor rifabutineprofylaxe.12 Een aantal bezwaren, specifiek voor het gebruik van rifabutine, komt te vervallen (toxiciteit, geneesmiddeleninteracties met onder andere proteaseremmers, potentiële resistentieontwikkeling van Mycobacterium tuberculosis). De prevalentie van bewezen M. avium-infecties bij AIDS-patiënten in Nederland lijkt echter belangrijk lager te zijn dan in bijvoorbeeld de Verenigde Staten (bron: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, eigen waarneming). Met het beschikbaar komen van de proteaseremmers als antiretrovirale therapie zal de incidentie van opportunistische infecties naar verwachting verder afnemen. De vraag of M. avium-complex-profylaxe kosteneffectief zal zijn, moet nog bezien worden.

De combinatietherapie claritromycine, ethambutol en rifampicine wordt door velen toegepast met het oog op synergisme en effectiviteit. Net als rifabutine induceert rifampicine echter ook het P450-microsomaal-enzymsysteem in de lever, hetgeen leidt tot snellere klaring en een verminderde biologische beschikbaarheid van andere geneesmidelen, zoals claritromycine, maar vooral ook van de proteaseremmers. De bloedspiegel van deze middelen kan tot 80% dalen, hetgeen snelle resistentievorming van HIV kan veroorzaken. Om deze reden is de combinatie van rifabutine-rifampicine met de proteaseremmer ritonavir en saquinavir gecontraïndiceerd en moet de dosering in ieder geval gehalveerd worden bij gelijktijdig gebruik van indinavir (zoals gemeld wordt in de bijsluiterteksten van deze proteaseremmers van respectievelijk Abbott (ritonavir), Roch (saquinavir) en Merck (indinavir)). Bovendien veroorzaakt gelijktijdig gebruik van bijvoorbeeld claritromycine en proteaseremmers met rifabutine een aanzienlijke toename van de bloedspiegel van rifabutine met toename van de toxiciteit.3

Opvallend is het vrijwel ontbreken van belangrijke bijwerkingen bij de door Blaauwwiekel et al. behandelde patiënten. Anderen rapporteren hoge percentages (77%) aan rifabutine (600 mg) toegeschreven bijwerkingen die dosisaanpassingen noodzakelijk maakten (gastro-intestinale klachten 43%, leverfunctiestoornissen 12%, leukopenie 12%, polyartralgiesyndroom 19% en uveïtis 8%.4 Shafran et al. melden een nog hoger percentage aan uveïtis.5 Geadviseerd wordt dan ook om de dosis te halveren in combinatie met claritromycine. Claritromycine in een dosering van 1000 mg 2 dd gaat gepaard met een kortere overleving clan een bij een dosering van 500 mg 2 dd bij de behandeling van AIDS-patiënten met een M. avium-infectie. Dit fenomeen wverd bij herhaling geobserveerd, maar het mechanisme is tot op heden onbekend (D.Cohn, schriftelijke mededeling, 1997).6 Derhalve dienen patiënten met maximaal 500 mg 2 dd behandeld te worden.

Wij concluderen dat de behandeling van een M. avium-infectie bij AIDS-patiënten zou moeten bestaan uit ethambutol en een macrolide (maximale dosering van claritromycine 500 mg 2 dd).7 Indien er geen sprake is van gelijktijdig gebruik van proteaseremmers (of azolen) kan de combinatie rifampicine-rifabutine in een dosering van 300 mg 1 dd worden toegevoegd.