Progressieve partiële lipodystrofie; een uiterlijk probleem met inwendige afwijkingen

Inleiding

Progressieve partiële lipodystrofie is een aandoening met progressieve symmetrische atrofie van het subcutane vetweefsel, veelal beginnend in het gelaat met geleidelijke uitbreiding naar romp en armen. De patiënt ziet er mager en slecht uit, zodat soms een ernstige ziekte vermoed wordt. De diagnose wordt gesteld op het karakteristieke uiterlijk met daarbij normale groeikenmerken. Wij beschrijven twee meisjes met deze aandoening.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een meisje van bijna 6 jaar, was er sinds ongeveer één jaar steeds slechter uit gaan zien. Volgens de ouders was dit ontstaan na het overlijden van enkele naaste familieleden. De laatste tijd zou zij in toenemende mate traag en kouwelijk zijn. De aanvullende anamnese leverde geen bijzonderheden op, in het bijzonder was geen stemverandering opgetreden en was de halsdiameter niet toegenomen. De familieanamnese bevatte informatie over congenitale nierziekten: een broertje was bekend wegens dubbelzijdige hydronefrose als gevolg van subpelviene ureterstenosen.

Bij lichamelijk onderzoek werd een levendig kind gezien met een bleke huid en een opvallend cachectisch uiterlijk. Zij had een ouwelijk gelaat met ingevallen wangen en prominerende jukbeenderen en kin (figuur 1). Ook was de hoeveelheid vetweefsel over de romp verminderd. Onderzoek van keel, neus en oor, borst en buik leverde geen afwijkingen op. De extremiteiten waren koud, de capillaire ‘refill’ was normaal. Het gewicht lag met 21,7 kg op P₅₅ (gecorrigeerd naar lengte), de lengte naar leeftijd was 118 cm (iets onder P₅₀). Reconstructie van de groeicurve liet een afbuiging van het gewicht tussen het 4e en het 5e levensjaar zien, daarna was de groei normaal.

Op grond van het uiterlijk in combinatie met de normale groei en omdat andere ziekten uitgesloten werden geacht, werd de diagnose ‘partiële lipodystrofie’ gesteld.

Bij laboratoriumonderzoek bleken de lever- en nierfunctiewaarden ongestoord, wel waren er afwijkingen van het complementsysteem (tabel). Onderzoek van de urine leverde geen bijzonderheden op, ook geen proteïnurie.

Patiënt B, een meisje van 8 jaar, was altijd al klein en tenger. In de voorgaande jaren was zij normaal gegroeid. Zij had regelmatig otitiden doorgemaakt en had astma, voorts waren er gedragsproblemen. Bij twee van haar neven kwamen cystenieren voor. Bij lichamelijk onderzoek viel een extreem mager gelaat op met opvallend bolle ogen (figuur 2). Patiënte woog 24,5 kg (P₂₅, gecorrigeerd voor lengte) bij een lengte van 128,7 cm (P₂₅). Het overige lichamelijke onderzoek leverde geen afwijkingen op. Laboratoriumonderzoek toonde afwijkingen in het complementsysteem (zie de tabel), de lever- en nierfunctiewaarden waren normaal, er was geen proteïnurie. Ook bij haar werd de diagnose ‘partiële lipodystrofie’ gesteld.

Beschouwing

Lipodystrofieën worden gekenmerkt door gelokaliseerde of gegeneraliseerde atrofie van het subcutane vetweefsel en kunnen congenitaal dan wel verworven zijn.2 De etiologie is onbekend. Neurologische, endocrinologische alsmede immunologische oorzaken worden verondersteld. Onlangs gepostuleerde mechanismen voor de lysis van vetcellen stellen de productie van complementfactoren door de adipocyt in aanwezigheid van auto-antichamen centraal.3 Histopathologisch wordt een sterk afgenomen aantal vetcellen gezien. De epidermis en de dermis met adnexa zijn microscopisch normaal. Van de lipodystrofieën komt de progressieve partiële lipodystrofie, ook wel ziekte van Hollander-Simons of het syndroom van Barraquer-Simons, het meest voor. Deze zeldzame en relatief onbekende aandoening werd in 1885 door Mitchell voor het eerst beschreven. Epidemiologische gegevens uit Nederland ontbreken. In de Mayo Clinics te Rochester (Minn., VS) werd tussen 1922 en 1959 bij 50 patiënten deze diagnose gesteld.4

De ziekte openbaart zich veelal op jeugdige leeftijd, vooral tussen het 5e en 15e jaar. De vrouw-manverhouding bedraagt 4:1. Soms wordt de aandoening voorafgegaan door een koortsende (virale) ziekte (in het bijzonder mazelen)4 of door een emotionele gebeurtenis. De progressie van de progressieve partiële lipodystrofie is variabel qua duur en uitbreiding.24 Spontane regressie komt sporadisch voor.5 Het symmetrische, vaak permanente verlies van vetweefsel in het gelaat en het retroorbitale gebied resulteert, vooral bij glimlachen, in een ‘bejaarde’ gelaatsuitdrukking met vele rimpels. Handen, benen en voeten blijven vrij van de atrofie (cefalothoracaal type); tevens lijkt de mamma-ontwikkeling ongestoord. Het overblijvende vet kan buitenproportioneel worden.4 Het samengaan van de aandoening met insulineresistente diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, complementafwijkingen en glomerulonefritis is beschreven.12

Diabetes mellitus wordt bij 20 van de patiënten met progressieve partiële lipodystrofie manifest; een deel van de patiënten heeft een gestoorde glucosetolerantie.1 Dit berust op insulineresistentie. Normale tot hoge seruminsulinespiegels en een geringe kans op een keto-acidotische ontregeling vormen het onderscheid met de insulineafhankelijke diabetes mellitus.2 Op grond van de normale waarden van insuline en HBA_1c was de glucosestofwisseling bij beschreven patiënten op dat moment ongestoord.

Hypertriglyceridemie wordt veroorzaakt door overproductie van ‘very low-density’-lipoproteïnen in de lever. Mogelijk is dit een gevolg van de relatieve insulineresistentie.2 Hepatomegalie op basis van steatosis hepatis kan ontstaan. Lipidendiagnostiek bij onze kinderen liet geen afwijkingen zien; de vetstofwisseling hoeft dus niet gestoord te zijn.

Bij tweederde van de patiënten is een zogenaamde C3-nefritische factor (C3NeF) aanwezig.6 Ook bij onze patiënten was dit het geval. C3NeF is een auto-antilichaam behorend tot de IgG-klasse. Het stabiliseert het C3-convertase. Hierdoor vindt continue activering van het complementsysteem plaats via de alternatieve route, resulterend in een verlaagde C3-concentratie bij veelal normale serumwaarden van C1q, C2 en C4. Ook zou een verminderde synthese van C3 een rol kunnen spelen. Zelden treedt complementactivering via de klassieke route op.6 Hoewel zowel de activiteit van de klassieke als die van de alternatieve route van activering van het complementsysteem sterk verlaagd is (weerspiegeld door respectievelijk de CH₅₀- en de AP₅₀-titers, is niet te zeggen of die activering ook hier een rol speelt. De concentratie van C3, dat een centrale functie in de activering van het complementsysteem vervult, was bij beide meisjes verlaagd.

Een verhoogd infectierisico door een eventueel bestaande hypocomplementemie lijkt aannemelijk,6 terwijl de complementafwijkingen ook een rol spelen bij de bij progressieve partiële lipodystrofie voorkomende nierafwijkingen.7

De relatie tussen progressieve partiële lipodystrofie en nierziekten werd voor het eerst in 1958 gerapporteerd door Gellis et al.8 De helft van alle patiënten krijgt glomerulonefritis, meestal de membranoproliferatieve vorm, waarbij overwegend type II voorkomt. Hoewel C3NeF en hypocomplementemie dan vaak in het serum voorkomen, zijn ook patiënten met progressieve partiële lipodystrofie en identieke complementafwijkingen zonder nefritis beschreven.6 De ernst van de nieraandoening varieert van minimale afwijkingen in nierbiopten tot ernstige nierinsufficiëntie.56 De nierfunctiestoornissen kunnen verergeren tijdens een eventuele zwangerschap.5

Andere auto-imuunziekten zoals de ziekte van Sjögren, lupus erythematodes disseminatus, sclerodermie, myasthenia gravis, schildklierziekten, idiopathische trombocytopenische purpura en de ziekte van Raynaud zijn in combinatie met progressieve partiële lipodystrofie beschreven, evenals de zeldzamer voorkomende hyperpigmentatie, hirsutisme, neurologische afwijkingen en oogafwijkingen.

De levensverwachting van patiënten met progressieve partiële lipodystrofie zou ondanks deze andere aandoeningen niet afgenomen zijn.1

Een causale therapie voor de ziekte is niet beschikbaar. Transplantatie van vetweefsel is niet succesvol gebleken, daar ook dit atrofieerde. Wel zijn cosmetisch goede resultaten gemeld na herhaalde subcutane injecties met vloeibare silicone. Hierdoor wordt de normale gelaatscontour blijvend hersteld.9 Uiteraard dient dit bij voorkeur na de puberteit te geschieden.

Behalve begeleiding voor acceptatie van het lichaamsbeeld, die vooral in de puberteit problemen kan geven, is ook somatisch gerichte follow-up van belang. Behalve controle van suiker- en vetstofwisseling is regelmatige evaluatie van de nierfunctie van belang, zeker als C3NeF in het serum aangetoond is. Lichtfoto's en huidplooimetingen kunnen van nut zijn om de uiterlijke afwijkingen te objectiveren en eventuele progressie vast te leggen.

Conclusie

Partiële lipodystrofie treft vooral jeugdige meisjes. De diagnose moet overwogen worden bij lokale atrofie van het subcutane vetweefsel in aanwezigheid van normale lichaamslengte en -gewicht. Uiteraard dienen andere ziektebeelden uitgesloten te worden. Reconstructie van de groeicurve kan de sleutel zijn tot het stellen van de juiste diagnose.