De BCG-controverse

Nijmegen, juli 1994,

In zijn pleidooi voor de BCG-vaccinatie breekt Verhoef een lans voor een ruimere toepassing van deze vaccinatie bij (para)medisch personeel met een hoog risico (1994;1314-7). Hoewel er voor zijn standpunt in het licht van de toenemende tuberculose-incidentie en de resistentieproblematiek wat te zeggen is, willen wij toch een aantal kanttekeningen maken.

Verhoef adviseert, in navolging van Smith,1 gebruik van een effectief BCG-vaccin, terwijl hij eerder aangeeft dat de informatie over de relatieve effectiviteit van de beschikbare vaccins ontbreekt. Onduidelijk is vooralsnog hoe men de kwaliteit zou moeten vaststellen wanneer het beschermend effect bij de mens van het vaccin niet bekend is. Het is dus zeer de vraag of dit een goed moment is om dit gebrekkig gestandaardiseerde vaccin met zijn partiële bescherming weer in te voeren.

Nog meer problemen hebben wij met het advies om personeel met een positieve tuberculinereactie (door BCG of door doorgemaakte tuberculose) aan tuberculinetests te onderwerpen. Dit lijkt een weinig onderbouwd voorstel. In de eerste plaats is er waarschijnlijk een behoorlijke variabiliteit in de mate van reactie op tuberculine, afhankelijk van de nauwkeurigheid van de injectie (volume, plaats, diepte), de toestand van de gastheer (voedingstoestand, stress, intercurrente ziekten) en de onnauwkeurigheid van de aflezing. Ten tweede is er een sensibiliserend effect van het toegediende tuberculine, zoals Verhoef aangeeft; hoe groot dit effect is, is onduidelijk en waarschijnlijk individueel verschillend. Ten slotte is er mogelijk ook nog een effect van contact met atypische mycobacteriën. Hoe wil men tegen deze achtergronden een verandering in tuberculinereactiviteit interpreteren? Bij welke verandering in reactiviteit gaat men tot actie over?

Wel zou men, in tegenstelling tot wat nu gangbaar is, personeelsleden die eerder een BCG-vaccinatie kregen, moeten testen met tuberculine, en voor degenen die een negatieve huidtest hebben, de tuberculinereactie als diagnosticum weer in ere herstellen.

Hoorn, juli 1994,

Graag zou ik bij de bespreking van BCG-vaccinatie als middel tot een specifieke weerstandsverhoging het aspect van de immuunmodulatie willen betrekken. Het lijkt een zinvolle mogelijkheid om de door collega Verhoef genoemde tegenstrijdige uitkomsten van BCG-trials uit uiteenlopende delen van de wereld te verklaren met een beroep op de bestaande verschillen in immuunmodulatie bij de onderzochte bevolkingsgroepen. Bij een gestoorde immuunmodulatie, waarbij vooral lymfocyten niet op de juiste manier afgesteld worden in hun effectiviteit tegen binnendringende antigenen, kan een adequate immuunrespons achterwege blijven.

Uit onderzoek van Bastide et al. is duidelijk geworden dat immuunmodulerende stoffen zoals thymuline en bursine in zeer kleine concentraties een regulerende rol vervullen bij het afstellen van de immuunrespons.1 Immuunmodulatie, in het bijzonder de stimulerende werking op een bestaande immuundeficiëntie, is aangetoond in in vivo-experimenten.2 Dit effect was aantoonbaar bij concentraties van 10-3 tot 10-11 ng, waarbij het immuunmodulerende effect bij de laagste concentraties zelfs steeds sterker werd. Verschillende stoffen zoals thymuline, thymosine, cytokinen en verschillende interleukinen zijn op deze manier in zeer lage concentraties onderzocht wat betreft hun effect op de functie van T-lymfocyten.3

Onlangs werd een zelfde effect aangetoond van bursine (als equivalent van de alleen nog bij vogels aantoonbare bursa van Fabricius) met betrekking tot regulatie van de functie van B-lymfocyten.4

In het artikel van Verhoef komen de controversen aangaande een adequate immuunconversie juist naar voren bij de BCG-trial in India (gepubliceerd in 1980, dus kort voor het manifest worden van AIDS), waarbij de reactie op BCG niet kon worden bewezen. Ook uit onderzoeken in Afrika (Kameroen, Togo, Malawi) kwamen insufficiënte immuunreacties op BCG, terwijl synchroon hiermee de incidentie van AIDS-achtige ziektebeelden in Afrika steeds duidelijker begon te worden. Verhoef noemt als mogelijke verklaring van de BCG-controverse, voortkomend uit niet met elkaar overeenkomende onderzoeksresultaten, de mogelijke kwalitatieve verschillen tussen de BCG-vaccins.

Ik ben geneigd de ontvanger centraal te stellen: de onderzochte populaties verschillen geografisch en zouden door onbekende factoren verschillend immunologisch kunnen reageren op BCG-vaccinatie en (of) besmetting met tuberculose. Een afwijkende werking van de immuunmodulatiefunctie van het afweersysteem zou hier een verklaring voor zijn.

Utrecht, juli 1994,

Ik dank collega Van der Meer et al. voor hun commentaar. Preventieve maatregelen tegen tuberculose zijn onlangs ter sprake geweest tijdens een expertdiscussie gevoerd op het 7e ‘Immunocompromised host’-symposium (mei 1994, Davos). Alle deelnemers aan de discussie waren het erover eens dat dringend een zeer effectief vaccin tegen tuberculose nodig is. Algemeen werd echter niet verwacht dat een dergelijk vaccin binnen 10-15 jaar beschikbaar is. Wij moeten het dus voorlopig met het BCG-vaccin doen.

Zoals gemeld, is uit analyses (waaronder een zeer recente meta-analyse) gebleken dat de effectiviteit van BCG-vaccinatie 50-75% is. Hoewel men vraagtekens kan zetten achter vele BCG-trials, kan men niet ontkennen dat een aantal trials gunstige resultaten vertoonde; vooral de Britse trials zijn hiervan een goed voorbeeld. Het is daarom zeker verstandig om daar waar de kans op besmetting groot is, BCG-immunisatie weer in overweging te nemen, zeker wanneer de kans op besmetting met multiresistente stammen aanwezig is. Het is bovendien verstandig om bij met BCG geïmmuniseerden ook een Mantoux-reactie in te zetten (onder gestandaardiseerde omstandigheden, hetgeen in de gezondheidszorg geen probleem hoeft te zijn).

Bij deze overweging moet men de grote problemen betrekken, die er zijn bij de behandeling van individuen die besmet zijn met resistente stammen. In New York overlijden patiënten aan tuberculose omdat er geen adequate tuberculostatica voorhanden zijn tegen sommige multiresistente stammen. Ook doet men er goed aan bij met BCG geïmmuniseerden een thoraxfoto te maken (dit had aan de slotalinea van het artikel toegevoegd moeten worden). Omdat de met BCG geïmmuniseerden vaak een geringe Mantoux-reactiviteit vertonen, kan men zeker bij een aantal geïmmuniseerden de huidtest toch als een extra diagnostisch criterium hanteren.

Ten slotte wil ik collega Van Galen danken voor zijn interessante addendum bij mijn artikel.