Anafylactische reacties na insektesteken: kliniek, beloop en behandeling

Groningen, januari 1994,

In de reactie van Van der Linden et al. op onze eerdere ingezonden brief wordt een aantal factoren genoemd die ‘essentieel’ zouden zijn voor de reproduceerbaarheid van de proefsteek; vooral bij wespen zou de variabiliteit groot zijn (1993; 2194-9 en ). Onderzoek naar de invloed van deze of andere factoren op de reproduceerbaarheid van de proefsteek is er echter niet.

In de bespreking van de gegevens van Reisman gaan Van der Linden et al. uit van de hele groep van 220 patiënten, van wie 20 een ‘aan-uit-aan’-fenomeen vertonen.1 Slechts 90 van de 220 patiënten zijn echter meer dan 2 keer gestoken en dus in staat om aan-uit-aan te reageren. Het percentage blijft dus 22 en de vraag omtrent het aanzienlijk lagere percentage van 4 van Van der Linden et al. blijft bestaan.

In het onderzoek van Reisman krijgt slechts 8% van de patiënten met lichte reacties na een eerste steek ernstige reacties na een volgende. Men moet zich wel realiseren dat Reismans groep voor 65 % bestaat uit kinderen, van wie bekend is dat he herhalingsrisico klein is. In onze eigen patiëntengroep, die voor 95% uit volwassenen bestaat, zien wij na lichte veldsteekreacties dat de helft later ernstiger reacties krijgt en is er van een ‘zelf-uitdovend karakter’ van dergelijke reacties dus geen sprake. Wij hebben dan ook bij deze groep een analyse van risicofactoren verricht, teneinde een selectie-effect als verklaring voor onze resultaten uit te sluiten.

In de discussie over sterfgevallen ten gevolge van immunotherapie met insektegif wekken de auteurs de indruk dat een (aanzienlijk) deel van de door hen genoemde 46 en 26 sterfgevallen in de literatuur toe te schrijven zouden kunnen zijn aan immunotherapie met bije- of wespegif.23 In het artikel van Lockey et al. is er één patiënt die overleed na een behandeling met insektegif, gras, huisstofmijt, jakobskruiskruid en Alternaria-extract. Geen van de andere patiënten in dit onderzoek is met insektegif behandeld. In het andere geciteerde onderzoek naar sterfgevallen wordt duidelijk aangegeven dat geen van de gevallen het gevolg was van immunotherapie met insektegif.3

Een recent overzicht van bijwerkingen bij meer dan 1400 patiënten behandeld met insektegif toont aan dat er bij 12% van de patiënten een systeemreactie optreedt tijdens de behandeling en dat er nooit een fatale uitkomst is gemeld.4

Ondanks de goede veiligheid van de desensibilisatie met bije- of wespegif is het streven deze behandeling alleen toe te passen bij patiënten die het echt nodig hebben, geheel op zijn plaats. Wij zijn echter van mening dat de huidige gegevens aantonen dat de proefsteek geen geschikt instrument is voor een dergelijke selectie.

Rotterdam, februari 1994,

Het commentaar van de collegae Dubois en De Monchy richt zich op een detail van onze twee overzichtsartikelen betreffende anafylactische reacties na insektesteken, te weten de indicatiestelling voor immunotherapie met gezuiverd insektegif. Zoals eerder door ons werd aangegeven, is dit een onderwerp waarbij nog veel onduidelijkheid is en waarover uitgebreid gediscussieerd wordt. Prospectieve gerandomiseerde onderzoeken ontbreken. Gezien de niet onaanzienlijke kans op gegeneraliseerde bijwerkingen van immunotherapie voor insektegif-allergie moet de indicatiestelling hiervoor inderdaad zo scherp mogelijk gesteld worden.

Er kan verwarring zijn ontstaan over het optreden van sterfgevallen door immunotherapie: tegenover de algemene uitspraak van Dubois en De Monchy dat er nooit patiënten zijn overleden door immunotherapie, hebben wij gesteld dat er wel degelijk tientallen sterfgevallen zijn beschreven, die het gevolg zijn van het verrichten van huidtests en het geven van immunotherapie. Inderdaad is er in deze onderzoeken slechts één patiënt beschreven, die mogelijk is overleden ten gevolge van een huidtest met insektegif. Daar staat echter tegenover dat in het onderzoek van de British Committee on Safety of Medicine vrijwel de hoogste gerapporteerde incidentie van bijwerkingen van immunotherapie gezien wordt na behandeling met insektegif. Het aantal met insektegif behandelde patiënten in dit onderzoek is verhoudingsgewijs echter zeer klein ten opzichte van de patiëntengroepen die voor andere indicaties werden behandeld en waarbij sterfgevallen werden beschreven.

De door ons gevonden incidentie van 4% van gegeneraliseerde verschijnselen ten gevolge van een steek in de vrije natuur na een eerdere negatieve provocatietest, is gebaseerd op prospectief onderzoek volgens een sterk gestandaardiseerde procedure met behulp van eenduidige, duidelijke en zo objectief mogelijke classificeerbare criteria. Dit maakt het vergelijken met gegevens uit verzamelde retrospectieve onderzoeken, waarin verschillende criteria worden gehanteerd, zeer moeilijk. In een met de onze vergelijkbare gestandaardiseerde procedure vonden Blaauw en Smithuis echter een vergelijkbaar percentage van gegeneraliseerde reacties (circa 7) na honderden eerdere negatieve provocatietests.1 Wij zijn dan ook zeer geïnteresseerd in de resultaten van het onderzoek naar de reacties op veldsteken na negatieve provocaties uit Groningen.

Het moge duidelijk zijn dat er nog veel onderzoek op dit gebied noodzakelijk is, waarbij het combineren van klinische gegevens volgens goed doorgesproken protocollen en criteria onontbeerlijk is. Bij het coördineren hiervan kan onzes inziens de werkgroep Hymenoptera van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie een duidelijke rol hebben.

Groningen, november 1993,

In het artikel van Van der Linden et al. wordt provocatie met een levend insekt, de zogenaamde proefsteek, beschreven als ‘omstreden’ (1993;2194-9). Toch menen de auteurs dat een proefsteek het beste selectiecriterium is voor het al dan niet behandelen met insektegif (desensibilisatie): patiënten die niet op de proefsteek reageren, zouden een kleine kans hebben op toekomstige reacties en zouden dus niet behandeld hoeven te worden.

Wij hebben de reproduceerbaarheid van een dergelijke negatieve uitkomst bij een proefsteek onderzocht door deze patiënten te onderwerpen aan een tweede proefsteek.12 Van deze groep reageerden 21% anafylactisch, van wie bijna de helft (46%) met potentieel levensbedreigende cardiovasculaire verschijnselen die behandeling met epinefrine vereisten.

Recente gegevens laten zien dat ook in de vrije natuur een aanzienlijk aantal patiënten (22% van een groep die allen bij herhaling gestoken werden) afwisselend wel en niet reageren na insektesteken.3 Dit komt overeen met het percentage patiënten in ons onderzoek die na een negatieve proefsteek toch weer wel reageren, maar ligt aanzienlijk hoger dan het door Van der Linden et al. vermelde percentage van 4. De oorzaak van deze discrepantie is onduidelijk, daar de auteurs hun patiëntengroep en werkwijze niet beschreven hebben.

De hoge frequentie van anafylactische reacties tijdens de behandeling, die volgens de auteurs oploopt tot 25%, kan te wijten zijn aan het desensibilisatieschema, waarbij de dosering zeer snel verhoogd wordt. Grote onderzoeken hebben aangetoond dat met de gangbare desensibilisatieschema's dit percentage 12-14 is, waarbij ernstige reacties bij minder dan 1% van de patiënten voorkomen.45 Er zijn ook nooit patiënten overleden ten gevolge van de behandeling. Ook in onze ervaring wordt de behandeling goed getolereerd.

Wij menen dat het uitblijven van een reactie na een proefsteek absoluut onvoldoende garantie biedt om de mogelijkheid van toekomstige levensbedreigende reacties uit te sluiten en om patiënten de veilige en effectieve behandeling door middel van desensibilisatie met gezuiverd gif te onthouden.

Rotterdam, december 1993,

Het doel van een provocatietest met een levend insekt is het voorspellen van een mogelijke reactie op een latere steek in de vrije natuur. Provocatie met levende insekten is een methode die afhankelijk is van vele verschillende factoren en dient derhalve strikt gestandaardiseerd te geschieden. Essentieel is dat het insekt tijdens het transport naar het ziekenhuis zijn gif nog niet heeft ‘verstoken’. Vooral bij wespen is dit een belangrijke oorzaak van een eventuele fout-negatieve uitslag van een provocatie. Op onze afdeling werd steeds gewerkt met wespen afkomstig uit een nest dat 10 meter naast het bed van de patiënt gelegen was en werd de patiënt binnen 1 min na het vangen van het insekt gestoken.

De door ons gevonden incidentie van anafylactisch reageren na een eerdere negatief gebleven provocatie (4%) is niet opvallend laag. Het is bekend dat het reactiepatroon na herhaalde steken meestal een uitdovend karakter heeft. Een klein deel van de patiënten vertoont echter een ‘aan-uit-aan’-fenomeen. In het retrospectieve onderzoek van Reisman vertonen 20 van de oorspronkelijk 220 (9%) voor insektesteken overgevoelige patiënten een als matig gedefinieerde anafylactische reactie op een eerste en een derde steek in de vrije natuur, maar geen reactie op een tweede steek;1 een zelfde orde van grootte als onze 4%.

De door Dubois en De Monchy aangehaalde eigen literatuur beschrijft een selectie van 61 te achterhalen en tot een tweede provocatie te motiveren patiënten uit een oorspronkelijke groep van 228. Bovendien worden alleen patiënten die overgevoelig zijn voor wespesteken beschreven, waarbij de variabiliteit in provocatietestcondities groter is dan die bij voor bijesteken overgevoelige patiënten.

De laatste standpuntsbepaling van de European Academy of Allergy and Clinical Immunology aangaande Hymenoptera-immunotherapie vermeldt een frequentie van 5-40% voor algemene bijwerkingen.2 Daarbij wordt aangegeven dat van alle initiële schema's van immunotherapie de door ons aanbevolen ‘super-rush’-methode de minste bijwerkingen en de minste onnodige ziekenhuisopnamen oplevert.

Wij bestrijden de bewering dat er nog nooit een patiënt is overleden ten gevolge van immunotherapie. Lockey et al. beschreven 46 sterfgevallen tussen 1945 en 1983,3 en de British Committee on Safety of Medicine beschreef 26 sterfgevallen tussen 1957 en 1986 ten gevolge van immunotherapie en huidtests, waarvan een aantal geïndiceerd was wegens overgevoeligheid voor insektegif.4 Gezien de zeer grote aantallen immunotherapie-injecties vinden wij immunotherapie echter een relatief veilige en effectieve therapie voor goed geselecteerde patiënten met overgevoeligheid voor insektegif. Wij benadrukken daarom de slotconclusie van het door Dubois en De Monchy aangehaalde artikel van Reisman,1 dat gezien het meestal zelf-uitdovende karakter van overgevoeligheid voor insektegif, het niet nodig zal zijn om patiënten met (éénmalige) lichte anafylactische symptomen na een insektesteek te behandelen met (jarenlange) immunotherapie.

Een provocatietest met een levend insekt is geen gouden standaard voor het levenslang voorspellen van overgevoeligheid voor insektegif. Deze test heeft echter het voordeel dat hiermee wordt voorkomen dat een groot deel van éénmalig anafylactisch reagerende personen onnodig jarenlang immunotherapie ondergaat. Een tweede voordeel is dat hiermee personen kunnen worden geïdentificeerd aan wie, op grond van het ontbreken van de klassieke criteria van overgevoeligheid voor insektegif (huidtestreactie, verhoogde IgE-concentratie) onterecht deze effectieve immunotherapie zou worden onthouden.