Foliumzuur voor alle fertiele vrouwen?

Nieuwveen, juni 1993,

In het artikel van Cornel et al. staan enkele onjuistheden (1993; 1283-5). Op bl. 1284, waar het gaat over plaatsing van foliumzuur op lijst V door de Geneesmiddelencommissie staat: ‘Dit betekent dat foliumzuur als ’uitsluitend apotheek‘ (UA)-geneesmiddel beschikbaar is gekomen en dus zonder recept verkrijgbaar is in de apotheek. Foliumzuurtabletten zijn niet vrij verkrijgbaar buiten de apotheek.’

Deze mededeling behoeft mijns inziens rectificatie: foliumzuurtabletten zijn altijd al UA-geneesmiddel geweest, dat wil zeggen zonder recept verkrijgbaar in de apotheek, maar niet bij de drogist. Pas na plaatsing door de Geneesmiddelencommissie van een UA-geneesmiddel op lijst V wordt dit middel ‘vrij verkrijgbaar’, een OTC-produkt bij de drogist, maar wel met 3 restricties: een maximale sterkte per tablet, een maximale verpakkingsgrootte en alleen voor indicaties die voorkomen op lijst II van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening.

De beperkingen voor plaatsing op lijst V zijn, wat foliumzuur betreft, vastgesteld op 1,2 mg per tablet en 100 tabletten per verpakking. In principe zijn de tabletten van 0,5 mg, die nog niet zolang in de handel zijn, dus ook verkrijgbaar bij de drogist. De fabrikant of importeur is echter vrij in zijn beslissing of hij voor dit laatste verkoopkanaal kiest.

De opmerking op bl. 1285 dat de in Nederland beschikbare multivitaminepreparaten geen foliumzuur bevatten, is maar ten dele juist. In Dagravit B complex forte komt foliumzuur voor in een hoeveelheid van 0,1 mg per dragee, en in het grijze circuit van natuurprodukten, fitnessmiddelen, orthomoleculaire preparaten en dergelijke komt foliumzuur in allerlei sterkten voor in multivitaminepreparaten.

De Geneesmiddelencommissie doet pogingen om enigszins paal en perk te stellen aan zinloos en ongebreideld gebruik van megadoses vitaminen, maar deze goede bedoelingen worden bedreigd door ‘vitamine-lobby's’ in de Tweede Kamer, waar het politieke belang soms meer gewicht in de schaal legt dan het bevorderen van een rationeel gebruik van vitaminen door de Nederlandse bevolking.

Groningen, juli 1993,

Wij zijn blij met de brief van collega Van Dongen, die zeer goed geïnformeerd is over de geneesmiddelenwetgeving. Zijn brief biedt de mogelijkheid om op deze plaats wat dieper op deze materie in te gaan.

Inderdaad, plaatsing van een geneesmiddel op lijst V betekent dat het geneesmiddel vrij is voor de zelfmedicatiemarkt, mits een doseereenheid niet meer dan 1,2 mg bevat, een verpakking niet groter is dan 100 doseereenheden, en alleen voor indicaties die voorkomen op lijst II van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening. Hiermee is het wettelijk kader geschapen voor een vrije verkrijgbaarheid van foliumzuur in lage doseringen. Echter, tot op heden is er geen handelsverpakking van foliumzuurtabletten 0,5 mg in maximaal 100 stuks als zogenaamd drogisterijartikel verkrijgbaar. De enige verpakking van foliumzuur 0,5 mg die sinds mei 1993 beschikbaar is, bevat 1000 stuks en is als zodanig ‘UA’, hetgeen officieel inhoudt dat deze uitsluitend vanuit een apotheek, zonder recept, mag worden geleverd. In de praktijk zijn op dit moment foliumzuurtabletten dus niet verkrijgbaar bij de drogist. Daarom hebben wij geschreven dat het vrij verkrijgbaar is in, maar niet buiten de apotheek. De praktijk wijst eveneens uit dat in de meeste gevallen apotheker of assistent foliumzuur alleen op recept zal leveren, omdat in veel apotheken de stelregel ‘UA is UR’ wordt gehanteerd. Venema wijst apothekers erop dat zij bereid moeten zijn foliumzuur 0,5 mg op aanvraag van vrouwen zonder recept te leveren.1 De opmerking van Van Dongen dat foliumzuur, als UA-middel, altijd zonder recept in de apotheek verkrijgbaar is geweest, is theoretisch juist maar blijkt in de praktijk niet op te gaan.

De tweede opmerking van Van Dongen heeft betrekking op het vóórkomen van foliumzuur in multivitaminepreparaten. Inderdaad bevat Dagravit B complex forte 0,1 mg foliumzuur per dragee. Als aanbevolen dosering foliumzuur ter preventie van neurale-buisdefecten wordt in Groot-Brittannië en de USA 0,4 mg aangehouden. Bij gebruik van 4 tabletten Dagravit B complex forte per dag zou deze dosering foliumzuur bereikt worden, echter tegelijkertijd worden dan grote hoeveelheden andere B-vitaminen ingenomen. Dit preparaat komt dan ook uit praktische overwegingen niet voor deze indicatie in aanmerking. Dat in het grijze circuit veel preparaten circuleren die foliumzuur bevatten, onderschrijven wij volledig, het is echter heel moeilijk om daar een goed overzicht van te krijgen. Voor een aanstaande zwangere zal het derhalve lastig zijn op deze markt een verantwoorde keuze te maken. Eveneens ondersteunen wij de pogingen van de Geneesmiddelencommissie om het rationele gebruik van vitaminen te bevorderen.

Tot slot is het interessant te melden dat recentelijk (juni 1993) de samenstelling van Gravitamon (Chefaro International, Rotterdam) is gewijzigd: er is 0,6 mg foliumzuur aan toegevoegd. Dit preparaat is wèl verkrijgbaar bij zowel drogist als apotheek. Hierop wordt in het antwoord op de vragen van collega Barkhof nader ingegaan.

Middelburg, juni 1993,

De artikelen over de preventie van neurale-buisdefecten door foliumzuur van Cornel et al. en Steegers-Theunissen et al. laten nog een aantal vragen open (1993; 1283-5 en 1294-8). Waarom ontstaat zo'n defect bij ruim 1 promille van de zwangerschappen en waarom is een aantal vrouwen daartoe kennelijk gepredisponeerd (2% kans na de geboorte van een eerder kind met een neurale-buisdefect (NBD), bl. 1284)? Waarom helpt een goede vitaminesuppletie soms niet: zelfde herhalingsprevalentie, 0,9%, na volledige suppletie (bl. 1295)? Deze gegevens zijn weer niet in overeenstemming met die in tabel 2 op bl. 1296. Waarom bestond er slechts een te lage foliumzuurspiegel bij 6 van de 900 vrouwen die een NBD-kind hadden gekregen (bl. 1294)? Wat is de rol van vitamine C? Onzekerheid genoeg derhalve.

Ik had verwacht dat de resorptie en de stofwisseling van foliumzuur en van de antagonisten behandeld zouden worden. Foliumzuur komt in verschillende vormen voor in voornamelijk plantaardig voedsel. Welke zijn de voornaamste vormen in onze dagelijkse voeding? Welke voedingsmiddelen leveren de meest geschikte voorloper van foliumzuur? Zijn (moderne) eetgewoonten van invloed op de opname en resorptie?

Het speet mij te zien dat aan ‘natuurlijke’ preventie in het geheel geen aandacht werd besteed, maar dat direct weer naar ‘medicalisering’ in de vorm van vitaminetoediening wordt gegrepen. Andere, betere voeding of kookgewoonten? Deze artikelen gaan hier niet op in. Dit is te meer belangrijk, omdat (bl. 1284) de gedachte geopperd wordt aan alle fertiele vrouwen foliumzuur aan te raden. Hoeveel zijn dat er? Wellicht meer dan 1 miljoen? Hoeveel zwangerschappen zijn er in Nederland ‘ongepland’ (bl. 1284)? Is toediening aan alle fertiele vrouwen een verantwoorde uitgave? Hoe is de kosten-batenanalyse?

Het is natuurlijk zeer wel mogelijk, dat er op dit ogenblik geen andere weg is, maar dat had dan duidelijker uiteengezet dienen te worden. De juiste plaats daarvoor was het artikel van Steegers-Theunissen et al. geweest. Dit laat ons echter in het onzekere: wat is een ‘kwalitatief slechte’ voeding en wat een ‘uitgebalanceerde’ voeding?

Amsterdam, juli 1993,

Onlangs verschenen in dit tijdschrift twee artikelen waarin de waarde van foliumzuur voor fertiele vrouwen werd besproken ter preventie van neurale-buisdefecten (NBD). Hoewel de exacte dosering van foliumzuur ter preventie van NBD niet bekend is, lijkt een dosis van 360 µg voldoende. De auteurs melden dat foliumzuur tot voor kort alleen in een dosering van 5 mg verkrijgbaar was op recept, maar dat sinds kort in de apotheek vrij een preparaat met een dosering van 0,5 mg foliumzuur verkrijgbaar is. In beide artikelen wordt nadrukkelijk vermeld dat de in Nederland beschikbare multivitaminepreparaten géén foliumzuur bevatten. De auteurs gaan hiermee kennelijk voorbij aan het feit dat het multivitaminepreparaat Gravitamon (Chefaro International, Rotterdam) per tablet 0,6 mg foliumzuur bevat. Dit multivitaminepreparaat is speciaal bedoeld als supplement voor zwangere en lacterende vrouwen.

De werking van foliumzuur bij de preventie van NBD is alleen aanwezig indien toegediend ten tijde van de conceptie, aangezien NBD ontstaat ten gevolge van een fusiestoornis van de neurale wallen tussen de 3e en 4e week na de conceptie. Veel vrouwen zullen bij een amenorroeduur van 5-6 weken reeds op de hoogte zijn van hun vroege zwangerschap, zodat het niet uitgesloten is dat zwangeren dan reeds het multivitaminepreparaat Gravitamon zullen gebruiken. Indien de in dit preparaat gebruikte dosering juist is, zou het gebruik ervan van invloed kunnen zijn op het voorkomen van een NBD.

Nijmegen, juli 1993,

Met belangstelling namen wij kennis van de reacties van de collega's Roegholt en Barkhof en wij willen graag ingaan op de vragen die zij stellen.

Het ontstaan van neurale-buisdefecten (NBD) is multifactorieel bepaald. Dat geeft in feite aan dat de afwijking wordt veroorzaakt door genetische factoren en omgevingsfactoren. De afzonderlijke factoren die bij een bepaald kind geleid hebben tot het ontstaan van een NBD zijn in de meeste gevallen onbekend.

In onze twee publikaties wordt ingegaan op het verband tussen een maternale foliumzuurafhankelijkheid als oorzaak voor het optreden van een NBD. Ook het preventieve effect van foliumzuursuppletie wordt uitvoerig beschreven. Deze foliumzuurafhankelijkheid is één oorzaak die waarschijnlijk slechts van belang is voor een bepaalde subgroep. De preventieve foliumzuurbehandeling zal dan ook niet in alle gevallen het gewenste resultaat opleveren.

De mens is voor zijn foliumzuurbehoefte volledig afhankelijk van de dagelijkse voeding, waarin het voorkomt in diverse gereduceerde polyglutamaatvormen. Foliumzuurrijke voedingsbronnen zijn groene bladgroenten, zoals spinazie, andijvie en broccoli, fruit en lever. Tijdens de voedselbereiding gaat in het algemeen veel foliumzuur verloren (tot circa 95%). Dit wordt veroorzaakt door de oxydering van het actieve gereduceerde foliumzuur. Dit proces is afhankelijk van de temperatuur en de duur van verhitten, van de blootstelling aan ultraviolet licht, de zuurgraad en de aanwezigheid van andere stoffen. De beschikbaarheid van foliumzuur uit de voeding is meestal minder dan van die in tabletvorm. Dit komt omdat foliumzuur enerzijds in de voeding gebonden wordt door eiwitten en anderzijds als polyglutamaat omgezet dient te worden in een monoglutamaatvorm voordat absoroptie plaats kan vinden. In tabletvorm is foliumzuur aanwezig als monoglutamaat, waardoor het volledig beschikbaar is en direct wordt geabsorbeerd. Het verhogen van de foliumzuurinname via de voeding van circa 0,25 mg/dag in de niet-zwangere situatie naar 0,40 tot 0,60 mg/dag vlak vóór en tijdens de zwangerschap blijkt in de praktijk dan ook niet zo eenvoudig te zijn. Zeker in gevallen van een toegenomen foliumzuurbehoefte, zoals ten gevolge van een stoornis in het foliumzuurmetabolisme of het gebruik van foliumzuurantagonisten, zal het alleen via voedselverrijking en (of) foliumzuurtabletten mogelijk zijn een voldoende foliumzuurstatus te bereiken.

Wat betreft de kosten-batenanalyse ten aanzien van extra foliumzuurinname voor de gehele fertiele populatie kan het volgende worden opgemerkt. Er zijn zowel bekende als onbekende risicogroepen, die over het algemeen alle moeilijk te bereiken zullen zijn voor preconceptionele advisering. Een relatief kleine populatie met een bekende risicofactor zal eenvoudig te benaderen zijn en zal baat hebben bij specifieke foliumzuursuppletie, bijvoorbeeld vrouwen die eerder een kind kregen met een NBD. Het nemen van preventieve maatregelen voor een dergelijke risicogroep zal echter een zeer beperkte reductie geven van de totale prevalentie van NBD (ongeveer 8 van de 290 NBD per jaar in Nederland). Alleen goede voorlichting waardoor alle fertiele vrouwen worden bereikt, kan onzes inziens resulteren in een belangrijke reductie van de frequentie van NBD bij de geboorte. De groep vrouwen waarbij sprake is van een ongeplande zwangerschap zal in dezen een probleem blijven vormen.

Door Barkhof werd terecht opgemerkt dat onlangs (juni 1993) aan het multivitaminepreparaat Gravitamon 0,6 mg foliumzuur per tablet is toegevoegd. Op het moment dat beide artikelen werden geaccepteerd, was ons niet bekend dat dit stond te gebeuren. De vraag of dit een geschikt preparaat is ter preventie van NBD is vooralsnog niet te beantwoorden. Op de eerste plaats bevat dit middel meerdere vitaminen, waaronder vitamine A; een vitamine waarvan in hoge doseringen teratogene effecten zijn beschreven. Wat betreft vrouwen met een vergroot risico van een kind met een NBD bevat dit preparaat onvoldoende foliumzuur (aanbeveling 4,0-6,0 mg/dag). Het omgekeerde is het geval voor vrouwen die geen toegenomen risico hebben van een kind met een NBD; voor hen is het foliumzuurgehalte van dit preparaat aan de hoge kant (aanbeveling 0,4 mg/dag).

Gezien de interventieonderzoeken die verricht zijn, dient suppletie gestart te worden vóór de conceptie en in ieder geval te worden gecontinueerd tot en met de 4e zwangerschapsweek. In de informatiefolder van Gravitamon staat dat het geschikt is voor vrouwen die zwanger zijn. Daar de meeste vrouwen zich pas realiseren dat zij zwanger zijn wanneer zij 1 tot 2 weken overtijd zijn, en pas daarna vitaminen kopen, wordt Gravitamon momenteel zelden of nooit geslikt in de periode waarin de neurale buis zich sluit. Wij zijn van mening dat een dergelijk multivitaminepreparaat tijdens de zwangerschap slechts van beperkte waarde is met betrekking tot de preventie van NBD.