Reumatoïde artritis en anemie; enkele aspecten betreffende prevalentie, pathogenese, diagnostiek en therapie

Leeuwarden, mei 1992,

Met interesse hebben wij het artikel van Nieuwenhuizen et al. gelezen (1992;864-9). In hun overzicht missen wij de megaloblastaire bloedbeeldveranderingen onder invloed van sulfasalazine en methotrexaat (MTX).

Vooreerst zij opgemerkt dat het hemoglobinegehalte tijdens behandeling met specifieke antirheumatica doorgaans stijgt door het onderdrukken van de ontstekingsactiviteit, dat wil zeggen door vermindering van de ‘anemia of chronic disease’.

Sulfasalazine werd in de jaren veertig in Zweden reeds toegepast bij reumatoïde artritis (RA). Nadat dit middel enige tijd in onbruik was geraakt, vond in de jaren zeventig een herontdekking als specifiek antirheumaticum plaats. Tijdens de sulfasalazine-behandeling treedt een significante stijging van het ‘mean corpuscular volume’ (MCV) op,1 die bij 9&percnt; leidt tot macrocytose en bij < 1&percnt; van de patiënten tot macrocytaire anemie.2 Bij de patiënten met macrocytose werd een verlaagd foliumzuurgehalte in het serum gevonden. Voorts is hemolytische anemie een zeldzame bijwerking van deze medicatie.

MTX wordt in een lage dosering in toenemende mate gebruikt als specifiek antirheumaticum en heeft op de lange termijn weinig bijwerkingen (vergeleken met andere specifieke antirheumatica) en een goede effectiviteit.34 Bij 20&percnt; van de patiënten treedt een verhoogd MCV op.5 Megaloblastaire anemie is beschreven tijdens MTX-therapie bij psoriasis, maar niet bij RA, mogelijk samenhangend met de lagere doses gebruikt bij RA vergeleken met psoriasis.

De pathogenese van anemie bij RA is veelal multifactorieel. Naast de door Nieuwenhuizen et al. genoemde mogelijkheden moeten onder bijwerkingen van antirheumatica niet alleen die van NSAID's, maar ook de bijwerkingen van sulfasalazine en MTX worden genoemd. Anemia of chronic disease is niet te onderscheiden van ijzerdeficiëntie door de criteria van Nieuwenhuizen et al. toe te passen bij RA-patiënten behandeld met deze specifieke antirheumatica. Immers, bij een deel van deze patiënten is er sprake van een verhoogd MCV, ontstaan ten gevolge van foliumzuurdepletie. Dit laatste zou een gevolg kunnen zijn van competitieve remming van het medicament van het enzym dihydrofolaatreductase (voor beide middelen) of competitie bij absorptie in de darm tussen het medicament en foliumzuur (voor sulfasalazine).

Nijmegen, mei 1992,

Wij zijn collega Houtman et al. erkentelijk voor de aandacht waarmee zij ons – als globaal overzicht bedoelde – artikel hebben gelezen en van commentaar voorzien. Wanneer men ‘enkele aspecten van anemie’ belicht, nodigt dit uit tot het verdiepen van sommige details.

Vanzelfsprekend kunnen antimetabolieten zoals methotrexaat (MTX), maar ook het niet genoemde azathioprine alsmede sulfasalazine op de genoemde wijze leiden tot megaloblastaire veranderingen in beenmerg (en macrocytaire bloedbeeldveranderingen). In ons overzicht wordt deze vorm van anemie gerangschikt onder ‘door geneesmiddelen veroorzaakte anemie’. Indien gekozen zou zijn voor plaatsing in de categorie ‘megaloblastaire anemie’, zou men, mutatis mutandis, kunnen redeneren dat deze geneesmiddelen ook een normochrome normocytaire anemie kunnen induceren door beenmergdepressie, of in het geval van sulfasalazine, door hemolyse. Derhalve zouden wij de genoemde indeling graag gehandhaafd zien, te meer daar de meest voor de hand liggende benadering, naast folinezuurtoediening bij MTX indien noodzakelijk, het stoppen van de medicatie is. Overigens betreft deze discussie voor de oplettende clinicus slechts een kwestie van nomenclatuur. Interessant in dit kader is dat alleen al over de naamgeving ‘anaemia of chronic disease’ (ACD) recentelijk een discussie is gevoerd.12

In tegenstelling tot de interpretatie van Houtman et al. suggereert de paragraaf ‘Bijwerkingen van antirheumatica’ onzes inziens niet dat het alleen om NSAID's zou gaan. Voor aanvullende gegevens zij verwezen naar een recent overzicht in dit tijdschrift door Wijnands et al.3

De rol van foliumzuur- en vitamine B12-tekort bij anemie bij RA blijft omstreden, te meer daar deze vaak in combinatie met ACD vóórkomen.4 Wel kunnen deze deficiënties, gepaard gaande met een macrocytair bloedbeeld, een ijzerdeficiëntie, gekenmerkt door een microcytair hypochroom bloedbeeld, maskeren,5 zodat de anemie abusievelijk als ACD geïnterpreteerd wordt, indien geen verdere analyse verricht wordt.

De constatering van ACD niet van ijzerdeficiëntie zou zijn te onderscheiden door middel van de criteria van Cartwright,6 en niet die van Nieuwenhuizen et al., indien patiënten behandeld worden met sulfasalazine of MTX, moet op een onjuiste interpretatie van ons overzicht berusten. Het is van groot belang, bijv. aan de hand van de voorgestelde diagnostische procedure, de anemie nauwkeurig te classificeren vanwege de belangrijke diagnostische en therapeutische consequenties. Macrocytose waarbij deficiënties aldus zijn uitgesloten, zal bij adequate anamnese altijd te herleiden zijn tot gebruik van deze medicijnen.

De ziekteactiviteit staat centraal bij ACD. In onze conclusie geven wij dan ook duidelijk aan dat de behandeling van ACD primair moet bestaan uit reductie van de RA-activiteit. Dit gegeven, reeds meer dan 20 jaar geleden gepostuleerd door Cartwright,6 wordt ondersteund door een snelle vermindering van de anemie bij behandeling met corticosteroïden.78 De opmerking hieromtrent door Houtman et al. illustreert dan ook nogmaals het verband tussen RA-activiteit en mate van anemie bij ACD. De onderliggende pathofysiologische factoren, zoals de verminderde ijzerbeschikbaarheid voor de erytroblast, de erytropoëtine-respons op de anemie en de mogelijke onderdrukking van de erytropoëse door cytokinen, zijn onderwerp geweest van een groot aantal onderzoekingen. In de afgelopen 20 jaar is echter nog altijd niet de ‘missing link’ tussen de ziekte-activiteit en de ACD geïdentificeerd. Zo er al samenhangen gevonden zijn, dan nog blijft het enerzijds de vraag of wij geen epifenomenen bestuderen, terwijl anderzijds de vraag waarom een patiënt met actieve RA anemie krijgt, dan wel welk nog niet vastgesteld voordeel hij er bij heeft, nog verre van beantwoord is.

Heerlen, juni 1992,

Met belangstelling hebben wij het artikel van Nieuwenhuizen et al. (1992;864-8) gelezen. Bij patiënten met een chronische ziekte, zoals reumatoïde artritis, komt anemie vaak voor. De auteurs wijzen op het belang van het onderscheid tussen ijzergebreksanemie en anemie door chronische ziekte. Om hiertussen te kunnen differentiëren geven zij voor de beschreven groep patiënten aan dat er zeker sprake is van anemie door ijzergebrek indien het ‘mean corpuscular volume’ (MCV) < 80 fmol&sol;l, de transferrineconcentratie < 50 µg&sol;l (waarschijnlijk wordt hier bedoeld 50 µmol&sol;l, dat is 4,5 g&sol;l) of de ferritineconcentratie < 50 µg&sol;l is. Bij conclusies gebaseerd op combinaties van laboratoriumuitslagen doen de auteurs er in verband met de duidelijkheid goed aan te vermelden dat hier bedoeld wordt: één van de gegeven parameters moet aan de voorwaarden voldoen. Dit laatste verschilt wezenlijk van de mogelijkheid dat aan alle drie de voorwaarden gelijktijdig zou moeten worden voldaan, hetgeen abusievelijk uit de tekst zou kunnen worden opgemaakt. Indien aan alle drie moet worden voldaan is het niet waarschijnlijk een sensitiviteit van 100&percnt; te vinden.

In grote lijnen sluiten deze resultaten aan bij de gegevens die wij verkregen uit een onderzoek bij 73 patiënten met chronische ziekte.12 Vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie werd uitgesloten op grond van cytologisch beenmergonderzoek. Uit de gegevens blijkt dat een juiste beoordeling van de ijzerstatus aan de hand van MCV of ijzer- of transferrineconcentratie, hoewel in de praktijk vaak toegepast, niet altijd mogelijk is. Wij berekenden een hogere sensitiviteit en specificiteit voor de ferritineconcentratie. Toevoeging van transferrine of MCV verbeterde de diagnostiek nauwelijks. De samenstelling van onze patiëntengroep was anders dan die beschreven door Nieuwenhuizen; zie ook Vreugdenhil et al.3 Maar ook afzonderlijke beoordeling van onze gegevens voor patiënten met reumatoïde artritis (n = 16) leidde tot een beduidend minder scherpe conclusie (tabel). Ook verschuiving van de afkapwaarde voor transferrine naar bijvoorbeeld 3,5 g&sol;l als bovengrens gaf geen duidelijke verbetering. Dit laatste werd gedaan om verschillen door gebruik van andere methoden voor de bepaling van transferrine uit te sluiten.

Ondanks de steun die laboratoriumonderzoek kan geven bij het onderzoek naar de aard van een anemie, blijft onzes inziens in een aantal gevallen het beenmergonderzoek, met ijzerkleuring, het meest informatieve diagnostische onderzoek.

Nijmegen juli 1992,

Wij danken de collegae Coenen, Dieijen-Visser en Van Deursen voor hun commentaar op ons artikel over reumatoïde artritis (RA) en anemie en hun aanvulling met betrekking tot de vaststelling van ijzergebrek in ziekenhuispopulaties. Uit de gegevens, nauwkeurig gepresenteerd in het commentaar van Coenen et al., de gegevens van Cash en Sears,1 Joosten et al.,2 Hansen et al.3 en onze gegevens blijkt dat het ferritinegehalte met een afkappunt van 50-60 µg&sol;l de meest valide enkelvoudige parameter met betrekking tot vaststelling van ijzergebrek is. Coenen et al. vinden een lage sensitiviteit. Dit impliceert dat bij een verhoogd serumferritinegehalte vaak ijzergebrek aanwezig kan zijn, hetgeen mogelijk te verklaren is door de heterogeniteit van de groep, waarbij vooral bij maligniteiten hoge ferritinegehalten voorkomen door celnecrose en ferritinelekkage. De RA-patiëntengroep is klein en ook hier is de sensitiviteit lager dan in onze en andere onderzoeken.34 Coenen et al. suggereren zelf terecht dat dit komt door verschillen in samenstelling van de patiëntengroep. Zolang een parameter geen 100&percnt; validiteit biedt, bestaan er diagnostische problemen bij de individuele patiënt. Wij vonden 100&percnt; validiteit bij combinatie, dus gelijktijdige aanwezigheid, van MCV < 80 fl, een transferrinewaarde > 50 µmol&sol;l en een ferritinegehalte < 50 µg&sol;l. Hierbij is ongeveer 60&percnt; niet te evalueren vanwege een andere combinatie van deze parameters. Daarbij kan men dus het best classificeren op basis van het ferritinegehalte alleen.

Tabel 1 en 2 tonen de resultaten van een retrospectief onderzoek onder 100 nieuwe RA-patiënten die de reumapoli bezochten. Bij 66 van hen bleek een anemie te ontstaan binnen een follow-up-periode van 2 jaar.5 Er waren 3 patiënten die meer dan één episode met anemie hadden. De anemie ontstond bij 46 (70&percnt;) binnen 7 maanden na diagnosestelling. De gegevens onderstrepen de hoge frequentie van anemie in RA-patiëntengroepen.

Hoewel wij de mening van Coenen et al. delen dat de ijzerkleuring van beenmerg de gouden standaard voor de ijzervoorraad vormt, lijkt dit ondoenlijk voor de groep van RA-patiënten. Op grond van eenvoudige bepalingen in bloed zal er bij RA-patiënten zelden een indicatie voor een beenmergaspiratie bestaan, tenzij er bijvoorbeeld afwijkingen in trombocytengetal of leukocytengetal of differentiatie bestaan. In geval van twijfel over ijzergebrek bij RA zal een goede (gastro-intestinale) anamnese in bepaalde gevallen veel meer aanleiding vormen tot aanvullend onderzoek dan een beenmerguitstrijk op kleurbaar beenmergijzer. Dit is niet noodzakelijkerwijs van toepassing op meer heterogene patiëntengroepen, waarbij vooral de morfologische beoordeling meer informatie kan opleveren.