Clozapine; een uitzonderlijke rentree

Den Haag, mei 1991,

Het commentaar van collega Offerhaus omtrent clozapine en het gebruik ervan in de psychiatrie (1991;925-7) behoeft enkele belangrijke correcties.

Er wordt gesteld dat clozapine van nut kan zijn bij een zeer kleine groep ernstig schizofrene patiënten, ongeveer 200 in getal. Aangezien er in Nederland ongeveer 100.000 personen aan schizofrenie lijden, van wie 10-25% weinig of geen baat vindt bij behandeling met klassieke neuroleptica,1-3 is de potentiële doelgroep veel groter. In de V.S. wordt deze geraamd op 133.000-89.000 personen.4 Uitgaande van bevolkingsaantallen in de V.S. en Nederland van respectievelijk 260 en 15 miljoen, bestaat de potentiële doelgroep in Nederland uit 7.600-10.900 personen. Aangezien duidelijk is aangetoond dat clozapine verbetering kan geven bij psychosen die tegen andere therapieën resistent zijn, heeft elke schizofrene patiënt met (vrijwel) continue ernstige wanen en (of) hallucinaties in principe recht op een proefbehandeling met dit middel. Van een indicatie voor clozapinetherapie is ook sprake bij patiënten die hardnekkige extrapiramidale symptomen hebben bij gebruik van klassieke neuroleptica (parkinsonisme, acathisie), zodat adequate dosering van deze middelen belemmerd wordt.5

De stelling van Offerhaus dat eens ontstane tardieve dyskinesie onveranderd blijft, is voorbarig. Er zijn aanwijzingen dat bij ongeveer 43% van de patiënten met tardieve dyskinesie bij overschakeling op clozapine een symptoomreductie van 50% of meer optreedt.6 Het wachten is op gecontroleerd onderzoek in dezen.

Ook zijn de aanbevelingen betreffende leukocytencontrole discutabel. Gezien de snelheid van het ontstaan van de leukopenie wordt door de meeste auteurs en de industrie geen controle om de 14 dagen, doch wekelijkse leukocytencontrole aanbevolen gedurende ten minste de eerste 18 weken van de behandeling.7-8 Een team van psychiaters en internisten is niet nodig. De psychiater is verantwoordelijk voor de behandeling en kan zo nodig de internist consulteren.

Ten slotte is het opmerkelijk dat behandeladviezen met betrekking tot een zeer moeilijk te behandelen groep patiënten worden gegeven door een collega van een ander specialisme. Als dit met kennis van zaken gebeurt, is dat alleen maar verheugend. In dit geval wordt het belang van clozapine voor de klinische praktijk onderschat.

Amsterdam, juni 1991,

De aanvullingen gegeven door de collegae Gernaat en Selten zijn welkom. Gernaat en Selten gaan echter te veel uit van nog onbewezen toekomstverwachtingen. Het aantal patiënten in ons land dat voor een behandeling met clozapine in aanmerking zou komen, werd door mij geëxtrapoleerd uit de aantallen die thans onder de monitoring-schemata in de V.S. en het Verenigd Koninkrijk worden behandeld; het ging niet om een op hypothetische gronden wenselijk geacht aantal.

De bevinding dat de symptomen van tardieve dyskinesie bij 43% van de patiënten verminderen na instelling van een behandeling met clozapine is niet verrassend, aangezien dit syndroom gunstig pleegt te reageren op hervatting van de behandeling met vrijwel ieder antipsychoticum. De kernvraag is echter hoe het klinische verloop is na het staken van de toediening van het middel. Dat is nog niet bekend, en, voor zover ik weet, ook niet onderzocht. Ik herhaal overigens met klem mijn pleidooi voor het uitsluitend in teamverband verrichten van deze behandeling. Een internist die op eigen gezag lithium voorschrijft overschrijdt zijn bevoegdheden. Voor de internist zal de therapieresistente schizofrenie een therapeutische nachtmerrie zijn; hetzelfde geldt eo ipso voor de psychiater die geconfronteerd wordt met het dramatische ziektebeeld van de agranulocytose. De combinatie van de twee ziektebeelden moet – zowel medisch als verpleegkundig – tot het ergste behoren wat de klinische geneeskunde te bieden heeft.

Ten slotte: uit de laatste zin van de briefschrijvers blijkt tot mijn leedwezen, dat de ontwikkeling van de klinische farmacologie hun voorbij is gegaan.

Nijmegen, juni 1991,

Met belangstelling lazen wij het artikel van collega Offerhaus (1991; 925-7) dat handelt over het atypische neurolepticum clozapine. Clozapine lijkt een heilzaam effect te hebben bij sommige patiënten met ernstige schizofrenie, die onvoldoende reageren op chloorpromazine of haloperidol. Offerhaus stelt hierbij dat in ons land ongeveer 200 patiënten voor behandeling met dit middel in aanmerking zouden komen. Dit aantal zou gebaseerd zijn op extrapolatie van de gegevens uit de V.S. en het Verenigd Koninkrijk.

Offerhaus noemt hier echter niet een andere specifieke groep patiënten bij wie een indicatie voor toepassing van dit geneesmiddel bestaat, namelijk patiënten met de ziekte van Parkinson die lijden aan een dopaminemimetische psychose. Deze patiënten konden tot voor kort slechts van de psychotische verschijnselen verlost worden door verlaging van de dosis dopaminemimetica of door behandeling met een neurolepticum. Beide maatregelen deden de parkinsonistische symptomen evenwel toenemen; in de praktijk betekende dit dus dat een keuze gemaakt moest worden tussen mobiliteit en psychose. Het lag dan ook voor de hand deze patiëntengroep te gaan behandelen met een atypisch neurolepticum zoals clozapine, waarvan bekend is dat het bijna geen of geen extrapiramidale bijwerkingen induceert.12 Clozapine blokkeert namelijk immers vooral de D4-dopaminereceptoren in de mesolimbische en mesocorticale projectiesystemen, terwijl de typische neuroleptica vooral de D2-receptoren in de nigrostriatale projectie blokkeren.3

Terwijl bij de behandeling van schizofrenie de dosis opgevoerd moet worden tot enige honderden milligrammen, volstaat hier een dosering van 25-50 mg, of zelfs minder, per dag. Bij hogere doseringen bleken bij deze patiënten, van wie het dopaminerge systeem toch al gecompromitteerd is, de extrapiramidale symptomen wel degelijk toe te nemen. Vooral axiale problemen, zoals hypersalivatie en slikstoornissen, verergerden, waardoor nogal eens uitdroging kon voorkomen.2

Over het algemeen wordt de dosis dopaminemimetica bij het ontstaan van psychotische fenomenen teruggebracht, om de dosering daarna onder de paraplu van clozapine weer op te voeren tot een adequate mobiliteit is verkregen. Naar ons gebleken is, worden in Nederland thans zo'n 100 Parkinsonpatiënten met dit middel behandeld, vaak tot grote tevredenheid. Tevens kan hier worden opgemerkt dat de vaak zo moeilijk te behandelen tremor bij enkele patiënten duidelijk in ernst lijkt af te nemen, zoals ook in de literatuur beschreven.4 Bij alle met clozapine behandelde patiënten wordt gedurende de eerste 4 maanden wekelijks een controle van het perifere bloed verricht vanwege het risico van agranulocytose, daarna tweemaal per maand.

Bennebroek, juni 1991,

Wanneer collega Offerhaus een in Nederland geregistreerd geneesmiddel karakteriseert als ‘specifiek een experimenteel middel’ (1991;925-7) is er aanleiding voor extra aandacht, ondanks de wat cryptische formulering: wat bedoelt hij met ‘specifiek’ en aan welk experiment doet een psychiater mee die clozapine voorschrijft?

Offerhaus stelt dat er in Nederland slechts ongeveer 200 patiënten in aanmerking komen voor een behandeling met clozapine. Hij geeft niet aan hoe hij uit ‘Britse en Amerikaanse gegevens’ dit getal van 200 heeft afgeleid. Op grond van het literatuuroverzicht van Offerhaus en op grond van een zeer evenwichtig en lezenswaardig commentaar in een gerenommeerd vaktijdschrift,1 evenals op grond van onze ervaringen op diverse afdelingen van een groot algemeen psychiatrisch ziekenhuis, vermoeden wij dat hij wel een extreem conservatieve schatting maakt van het potentiële rendement van clozapine. Helaas is de groep patiënten bij wie onvoldoende therapeutisch effect wordt gezien tijdens behandeling met klassieke neuroleptica aanmerkelijk groter dan Offerhaus suggereert, terwijl het juist deze groep is die het meest kan profiteren van clozapine (zie ook zijn figuur). En zelfs als bij deze patiënten niet zo veel verbetering optreedt dat ze ontslagen kunnen worden, kan de kwaliteit van hun leven binnen een verblijfsafdeling toch aanmerkelijk verbeterd worden door behandeling met clozapine.

Klassieke neuroleptica veroorzaken relatief vaak ernstige motorische bijwerkingen. Psychiaters staan dan, vaker dan Offerhaus al extrapolerend vermoedt, voor een moeilijke keuze. Een reële, doch beperkte kans op een bescheiden, maar klinisch relevante verbetering van de kwaliteit van leven van de patiënt moet dan afgewogen worden tegen de ongeveer 1% kans op een ernstige hematologische complicatie. Door frequente controles kan de kans op fatale afloop nog aanzienlijk verminderd worden.

Een bijzonder dilemma doet zich voor bij patiënten die wat betreft het antipsychotisch effect weliswaar goed reageren op een klassiek neurolepticum, doch bij wie zich tardieve dyskinesieën beginnen te ontwikkelen. Ieder die de soms groteske en invaliderende, dikwijls irreversibele bewegingsstoornissen, welke zich bij voortgezette toediening van klassieke neuroleptica kunnen voordoen, van nabij kent, zal zich kunnen voorstellen dat er psychiaters zijn die de ongeveer 99% kans dat zich bij gebruik van clozapine geen levensbedreigende complicaties zullen voordoen, zwaar laten wegen.

Ten slotte is er nog de groep patiënten met (gevorderde) ziekte van Parkinson bij wie, al of niet mede ten gevolge van anti-Parkinson-middelen, psychotische verschijnselen optreden, ook na zorgvuldige optimalisering van de farmacotherapie. Clozapine biedt dan soms uitkomst. Voor nadere uitwerking ontbreekt hier de ruimte.

Samenvattend zijn wij van oordeel dat Offerhaus een onevenwichtig beeld schetst van de toepassingsmogelijkheden van clozapine; de dilemma's waarvoor de psychiater staat die probeert psychotische patiënten zo goed mogelijk te behandelen, komen in zijn commentaar onvoldoende tot hun recht. De bedekte beschuldiging aan het adres van fabrikant en registratie-autoriteiten achten wij niet gerechtvaardigd. De betrekkelijk sobere advertentietekst betreffende clozapine zoals men die bijvoorbeeld aantrof in het Tijdschrift voor Psychiatrie wettigt onzes inziens evenmin de oproep tot bescheidenheid in de laatste alinea. Overigens willen wij geenszins propageren dat men onbescheiden opinies ventileert over lastige geneesmiddelen voor moeilijke patiënten.

Amsterdam, juni 1991,

Zoals reeds in eerdere briefwisselingen werd gezegd, is er een verschil tussen het aantal patiënten dat feitelijk behandeld wordt in de landen waar clozapine slechts onder strenge beperkende voorwaarden is toegelaten, en het aantal dat volgens anderen voor behandeling in aanmerking zou komen. In de grafiek in mijn artikel, die slechts de in de meta-analyse van Baldessarini opgegeven resultaten van het vergelijkend onderzoek met betrekking tot clozapine weergeeft, heb ik willen verduidelijken dat het verschil in werkzaamheid tussen clozapine en ‘conventionele’ antipsychotica weliswaar consistent, maar toch bescheiden is. Het latere onderzoek van Kane et al. is het enige gecontroleerde grootschalige onderzoek waarin een belangrijk verschil wordt gevonden. Deze auteur was op het moment van publikatie een betaald consulent van de fabrikant; er is dus reden genoeg om de resultaten van verder gecontroleerd onderzoek af te wachten. Dat rechtvaardigt nog steeds de aanduiding ‘experimenteel’. De verder door de collegae Harms et al. genoemde argumenten ten gunste van de toepassing van clozapine zijn uitvoerig in mijn artikel behandeld, met uitzondering van de mogelijkheid van toepassing bij de ziekte van Parkinson, welke eerst recht experimenteel is. Voor de laatste indicatie is nog geen officiële goedkeuring verkregen.

Bedekte beschuldiging aan het adres van de fabrikant? Niet omdat deze van mening was dat clozapine bijzondere eigenschappen bezat, die ondanks alles toch verder onderzoek rechtvaardigen. Wèl omdat 25 jaar na de patentering van het middel geen veiliger opvolger is ontwikkeld; wèl omdat op het moment van de herintroductie in ons land uit de Amerikaanse ‘investigational new drug’ (IND)-gegevens al lang bekend was, dat de prevalentie van agranulocytose op 1% lag, en pas nu erkend wordt dat deze complicatie verre van zeldzaam is; wèl omdat in de V.S. op ongeremde wijze in advertenties van 8 (!) pagina's kleurendruk reclame wordt gemaakt.

Bedekte beschuldiging aan het adres van de registratie-autoriteiten? Wèl aan het adres van de Food and Drug Administration, omdat uit de gegevens van de ‘Summary Basis of Approval’ niet is op te maken waarom het negatieve advies van de Commissie Psychofarmaca uit 1989 niet werd opgevolgd; niet aan het adres van de Nederlandse autoriteiten, omdat binnen het keurslijf van de EEG-regelingen en een verouderde geneesmiddelenwetgeving, die een scherper controle voor en na de introductie van een nieuw geneesmiddel niet toestaat, weinig anders gedaan had kunnen worden. Wèl moet deze autoriteiten worden verweten dat ze – in tegenstelling tot die in andere landen, zoals het Verenigd Koninkrijk en Scandinavië – te kort schieten ten aanzien van het voorlichten van de professie. Als dat op adequate wijze gebeurd was, was mijn commentaar niet nodig geweest. Natuurlijk zal niemand experts zoals Harms et al. een strobreed in de weg willen leggen bij de toepassing van het middel. In het gewraakte geval is het mijns inziens echter – indien andere, meer voor de hand liggende informatiebronnen het laten afweten – de taak van het Tijdschrift om de beroepsgroepen op de beperkingen van de prescriptievrijheid te wijzen.