Farmacotherapeutisch Kompas 1990-1991

Leiden, december 1990,

Het Farmacotherapeutisch Kompas is aanbevolen literatuur voor het farmacotherapieonderwijs. Zoals blijkt uit het artikel ‘Farmacotherapeutisch Kompas 1990-1991’ (1990;2334-7), is de Kompasredactie zich dat wel bewust. Soms wijzen de adviezen van het Kompas echter een kant uit die sterk afwijkt van die welke in het medisch onderwijs gebruikelijk is. Dit geldt onder meer voor de therapie bij angina pectoris. Bij de stabiele angina pectoris ontstaan de aanvallen door hypoxie in het myocard, door inspanning, of soms ook door actieve vasoconstrictie. Hypoxie van het myocard veroorzaakt compressie en vasoconstrictie in de microcirculatie. De bloedstroom stagneert daardoor tijdens de aanval subendocardiaal en soms zelfs transmuraal. De vaatverwijdende endotheelfactor (‘endothelium-derived relaxing factor’, EDRF) verhindert hypoxische vasoconstrictie in gezonde vaten en angina lijkt alleen te kunnen ontstaan, als de EDRF-produktie onvoldoende is. Het is dan ook logisch bij angina pectoris primair die factor met behulp van een organisch nitraat aan te vullen. Het kan nodig zijn de kans op ontstaan van hypoxie te verminderen, door bij inspanning de activatie van de hartspier met een β-blokker te beperken. Bij aanvallen in rust is behalve het nitraat en een β-blokker ook nog een calciumantagonist aangewezen, want de vasoconstrictie reageert niet op β-blokkade. Een β-blokker is dus niet simpelweg ‘het middel van eerste keus’.

Voor de therapie is het van groot belang onderscheid te maken tussen de gebruikelijke stabiele vorm en de veel zeldzamere, instabiele vorm van angina. Die laatste is door een grote kans op een infarct veel gevaarlijker dan de stabiele. Bij instabiele angina ontstaan de aanvallen schijnbaar spontaan door sterke vasoconstrictie, waarschijnlijk door adhesie van bloedplaatjes aan een ‘instabiele’ plaque. De behandeling dient klinisch te gebeuren en bestaat uit continue toediening van een nitraat. Calciumantagonisten zijn ook werkzaam, en men voegt daaraan vaak een β-blokker toe om het nadelige sympathicuseffect van die stoffen te blokkeren. Bovendien lijkt salicylaat de stabilisatie te bevorderen. Tolerantievorming bij nitraten, waar het Kompas zoveel aandacht aan besteedt, is klinisch geen relevant probleem. Bij stabiele angina is substitutie van EDRF met nitraat altijd een ‘intervalbehandeling’, in duur variërend van minuten tot enkele uren. De β-blokkade is geen substitutietherapie, maar een activatiebeperking van het hart, en komt pas in aanmerking als, ondanks verstandig nitraatgebruik, inspanningsangina niet voldoende kan worden voorkomen. Patiënten met alleen inspanningsgebonden angina hebben helemaal geen ‘24-uursprotectie’ nodig. Wèl degenen bij wie ook spontaan aanvallen ontstaan. Bij hen kan een calciumantagonist worden toegevoegd aan de nitraattherapie.

Het herkennen van instabiele angina en het snel verwijzen naar een centrum is een lastige maar dankbare taak voor de huisarts. Het is jammer dat het Kompas de indruk wekt dat alle angina pectoris, ook die met spontaan optredende aanvallen en zelfs de instabiele angina, medicamenteus en dan nog wel bij voorkeur met een β-blokkade moet worden behandeld. Voor het onderwijs in de farmacotherapie is het boek wat dat betreft niet zo geschikt.

Amstelveen, januari 1991,

Wij zijn collega Schipperheijn dankbaar voor zijn reactie naar aanleiding van de inleiding op het gebied van de cardiovasculaire middelen in het Farmacotherapeutisch Kompas 1990-1991. Een open discussie over het in het Kompas verwoorde standpunt is een van de doelstellingen van de Centrale Medisch Pharmaceutische Commissie (CMPC)-nieuwe stijl. Zij hoopt juist daardoor landelijk een sterkere eenduidigheid in therapeutische benadering te bevorderen.

Het afgelopen jaar is de discussie rond de aanwijzingen voor het maken van een keuze bij het voorkomen en behandelen van ischemische hartaandoeningen in de CMPC in volle omvang gevoerd. De expliciete keus om bij stabiele angina de β-blokkers een voorkeurpositie te geven is door de externe adviseurs (eveneens afkomstig uit het universitair medisch onderwijs) onderschreven. Dat de CMPC niet alleen staat in haar opvatting blijkt eveneens uit het verslag van de door de Commissie Post-Academisch Onderwijs Geneeskunde van de Erasmus Universiteit georganiseerde nascholing ‘keuzecriteria cardiovasculaire geneesmiddelen’, waarin Meeter duidelijk stelt dat als onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris bij monotherapie meestal gekozen wordt voor een β-blokker.1

De lang werkende nitraten zijn en blijven eveneens een goede keus. Zij hebben echter twee minder positieve aspecten:

a. De tolerantievorming, waardoor een 24-uursprofylaxe in feite niet mogelijk is. In zijn schrijven stelt Schipperheyn weliswaar dat dit klinisch geen relevant probleem is, doch alle recente doseringsschemata (ook die van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen) gaan wel uit van een asymmetrische dosering welke een nitraatarme periode van 8-12 uur moet bewerkstelligen (in het schrijven aangeduid als intervalbehandeling). Deze schemata garanderen dus per definitie geen 24-uursbescherming.

b. De nitraten verminderen het aantal ischemische episoden per 24 uur minder effectief dan de β-blokkers.23 Deze laatste doen dit door, zoals Schipperheyn formuleert, de activatie van de hartspier te beperken. Daar tegenover staat dat zowel de nitraten als de Ca-antagonisten het hart beschermen tegen de schadelijke gevolgen van een reeds ingezette ischemie. De β-blokkers zijn in dezen onwerkzaam.

De gekozen strategie is dus primair het aantal ischemische perioden te verminderen. Lukt dit niet (wegens contra-indicaties, bijwerkingen of onvoldoende werkzaamheid) dan kiest men voor de bescherming van het hart tegen de schadelijke effecten van de ischemie. Hierbij is het noemen van ‘substitutie van “endothelium-derived relaxing factor” (EDRF)’ als verklaring voor het werkingsmechanisme van nitraten erg theoretisch. Dat EDRF echter een belangrijke factor is in de pathofysiologie van angina pectoris onderschrijven wij volledig.

Ook de stelling dat de instabiele angina pectoris een andere benadering vereist, onderschrijven we volledig. In het Farmacotherapeutisch Kompas formuleren we dan ook dat klinische observatie vereist is. We waarschuwen tegen het gebruik van calciumantagonisten in verband met het ‘nadelige sympathicuseffect’. Dat dit te compenseren is met een β-blokker is logisch; het corrigeren van een ernstige bijwerking met een ander geneesmiddel achten wij slechts toelaatbaar indien andere therapeutische mogelijkheden uitgesloten of inferieur zijn. Dat zelfs instabiele angina bij voorkeur met β-blokkade behandeld moet worden, is een indruk welke ten onrechte uit het Kompas wordt gedestilleerd. Wij kunnen dan ook niet traceren welke zinsneden deze indruk zouden kunnen wekken.

Uit het voorgaande zal duidelijk zijn dat ook voor ons de discussie omtrent de optimale behandelingswijze van ischemische hartaandoeningen zeker nog niet gesloten is. De CMPC heeft haar adviezen gebaseerd op de toen beschikbare gegevens. Nieuwe gegevens kunnen in de volgende editie tot een andere opstelling of verwoording leiden. Hiertoe kunnen ingezonden brieven bijdragen.

Capelle a.d. IJssel, december 1990,

Met belangstelling las ik het artikel over het Farmacotherapeutisch Kompas 1990-1991 (1990;2334-7). Met betrekking tot het indicatiegebied voor het voorschrijven van antilipaemica, werd overeenkomstig het Kompas gesteld dat behalve het serumcholesterolgehalte, het aanwezig zijn van één of meer risicofactoren van belang is. De bewuste risicofactoren werden genoemd, echter zonder het roken. Algemeen is inmiddels wel bekend en in de literatuur uitgebreid aangetoond, dat roken wel degelijk een risicofactor is voor coronaire hartziekten.1 Tot vele jaren na het stoppen zelfs.2 Wel werd coronaire atherosclerotische hartziekte (CAHZ) in de anamnese als risicofactor genoemd. Bij patiënten die een hartinfarct hebben doorgemaakt en 55 jaar en ouder zijn, is in verschillende studies geen verband aangetoond tussen cholesterolgehalte en sterfte.34

Het is mij nu onduidelijk of roken voor het indicatiegebied van de antilipaemica, als bijkomende risicofactor moet worden beschouwd, en of bij oudere patiënten het doorgemaakt hebben van een myocardinfarct als een risicofactor blijft gelden.

Amstelveen, december 1990,

De toelichting op de inhoudelijke wijzigingen in het Farmacotherapeutisch Kompas 1990-1991 is zo kort geformuleerd, dat de lezer wordt geprikkeld de inleiding over het betreffende onderwerp te gaan lezen in het Kompas. Door de gekozen opzet kan de gegeven informatie niet volledig zijn en worden onder het kopje antilipaemica slechts de belangrijkste wijzigingen genoemd.

De heer Ottervanger heeft gelijk wanneer hij stelt dat ook roken één van de risicofactoren voor coronaire hartziekten is. De beschreven indicatiestelling, inclusief de genoemde additionele risicofactoren, voor de behandeling met cholesterolverlagende middelen komt overeen met bijlage 3 van het Besluit farmaceutische hulp ziekenfondsverzekering. Het advies van de Gezondheidsraad volgend, is roken niet opgenomen bij de additionele risicofactoren in het behandelschema voor een verhoogd serumcholesterolgehalte, aangezien dit een vermijdbaar risico vormt. Het mag niet zo zijn dat medicamenteuze therapie de noodzaak tot het stoppen met roken wegneemt. Er wordt aangeraden bij een serumcholesterolgehalte van 6,5 mmol/l of hoger en één of meer van de genoemde additionele risicofactoren de patiënt dringend te adviseren het roken te staken. Tevens beveelt de Gezondheidsraad de overheid aan het ontmoedigingsbeleid ten aanzien van het roken verder voort te zetten.

Wat betreft de twijfel die wordt uitgesproken over het feit of bij oudere personen het doorgemaakt hebben van een myocard-infarct als risicofactor moet worden beschouwd, kan het volgende worden opgemerkt. Inderdaad is in verschillende studies bij hartpatiënten van 55 jaar en ouder geen verband aangetoond tussen cholesterolgehalte en sterfte. Thans vinden gerichte interventiestudies plaats naar de waarde van cholesterolverlaging met betrekking tot het optreden van atherosclerotische afwijkingen.1; In het Kompas is, overeenkomstig het advies van de Gezondheidsraad, opgenomen dat men in het algemeen bij bejaarden niet moet beginnen met medicamenteuze verlaging van het cholesterolgehalte, aangezien dit op oudere leeftijd nog maar weinig effect kan sorteren en resulteert in hoge kosten per gewonnen levensjaar in kosten-effectiviteitsanalysen.

Tot slot zij vermeld dat op bl. 132-5 van het Farmacotherapeutisch Kompas 1990-1991 (hoofdstuk IV/B Antilipaemica) een uitgebreide toelichting op het behandelschema van personen met hypercholesterolemie kan worden gevonden.