Inleiding
Voor de tweede wereldoorlog beschouwde een aantal onderzoekers het chronische reuma als een complicatie c.q. gevolg van een bacteriële infectie. Voortbordurend op deze redenering heeft men vele chemotherapeutica onderzocht op hun mogelijke antireumatische eigenschappen. Svartz synthetiseerde in 1941 uit een salicylaat en een sulfonamide het salazosulfapyridine.1 Na enige tijd bleek de werkzaamheid van salazosulfapyridine bij reuma miniem te zijn en het middel zou vergeten zijn, indien niet gebleken was dat deze stof een gunstig effect heeft op colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, indicaties die tot op heden bestaan.
De reumatologen kregen weer interesse in het middel dank zij het onderzoek van McConkey in 1978,2 waarin een gunstig effect werd beschreven. Er werd een aantal onderzoekingen opgezet om de werkzaamheid van salazosulfapyridine, thans sulfasalazine genoemd, te vergelijken met andere tweedelijns antirheumatica (vanwege het bijwerkingenpatroon en het beschikbaar zijn van andere werkzame antirheumatica kon sulfasalazine niet meer…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Nijmegen, februari 1988,
Met grote interesse en enige verbazing hebben wij het caput selectum van collega Zanen ‘Sulfasalazine als antirheumaticum; een overzicht van de literatuur’ gelezen (1988;196-9). Onze conclusies na bestudering van de literatuur, na jarenlange eigen ervaring met sulfasalazine en het verricht hebben van een dubbelblinde vergelijkende studie met sulfasalazine en hydroxychloroquine bij reumatoïde artritis zijn anders dan die van de auteur. Gezien de ons hier geboden ruimte kunnen we slechts in het kort onze kritische opmerkingen plaatsen.
1. De twee gerefereerde dubbelblinde door middel van een placebo gecontroleerde studies, met in totaal ruim 120 patiënten, hebben aangetoond dat sulfasalazine een effectief tweedelijns middel is bij de behandeling van reumatoïde artritis. De duur van deze studies is relatief kort, maar lang genoeg om tweedelijns effectiviteit van sulfasalazine aannemelijk te maken. Het is algemeen bekend dat het nauwelijks mogelijk is patiënten met een actieve reumatoïde artritis langer dan 24 weken met placebo te behandelen.1 Enkele dubbelblinde vergelijkende studies met intramusculaire goudinjecties en penicillamine wezen uit dat sulfasalazine vergelijkbaar effectief is met deze tweedelijns antirheumatica. Meerdere open studies bevestigen deze bevindingen op de lange termijn.
2. Bij de bijwerkingen wordt geen melding gemaakt van de niet van de dosis afhankelijke leukopenie, die met name in de eerste 3 maanden van de behandeling kan optreden.2 Er zijn aanwijzingen dat deze bijwerking vaker voorkomt bij de behandeling van reumatoïde artritis met sulfasalazine dan bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen. Hoewel deze potentieel gevaarlijke bijwerking zeldzaam is (circa 1%), heeft ze wel degelijk praktische consequenties: frequente controle van het bloedbeeld in de eerste maanden van de behandeling is noodzakelijk.
3. De kritiek die de auteur heeft op de studie-opzet van de gerefereerde trials lijkt ons niet geheel terecht: tweedelijns antirheumatica worden per definitie bestudeerd met comedicatie (NSAID's, eventueel corticosteroïden), hoge uitvalspercentages bij deze studies zijn vaak onvermijdelijk en hangen samen met de aard van deze medicatie; de steekproefgrootte blijkt in de meeste gevallen wel voldoende groot te zijn geweest om statistisch significante verschillen op te sporen. Daarnaast worden de uitvalspercentages van de verschillende tweedelijns antirheumatica uit het artikel van Grindulis en McConkey niet correct weergegeven.3
4. Hoewel de titel meer suggereert wordt alléén gesproken over de behandeling van reumatoide artritis met sulfasalazine en niet over de tweede belangrijke indicatie, te weten de seronegatieve spondylartropathieën. Met name voor deze laatste indicatie is sulfasalazine het eerste medicament dat – zoals uit dubbelblinde gecontroleerde studies blijkt – mogelijk tweedelijns capaciteiten heeft.45
5. Tenslotte nog dit: De inhoud van het caput selectum doet vermoeden dat de auteur weinig of geen klinische ervaring heeft met de medicamenteuze behandeling van reumatische ziekten. Dit is een serieuze handicap voor het beoordelen van de desbetreffende literatuur.
Pullar T, Capell HA. A rheumatological dilemma: Is it possible to modify the course of rheumatoid arthritis? Can we answer the question? Ann Rheum Dis 1985; 44: 134-40.
Capell HA, Pullar T, Hunter JA. Comparison of white blood cell dyscrasias during sulphasalazine therapy of rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. Drugs 1986; 32 (suppl 1): 44-8.
Grindulis KA, McConkey B. Outcome of attempts to treat rheumatoid arthritis with gold, penicillamine, sulphasalazine or dapsone. Ann Rheum Dis 1984; 43: 398-401.
Dougados M, Boumier P, Amor B. Sulphasalazine in ankylosing spondylitis: a double blind controlled study in 60 patients. Br Med J 1986; 293: 911-4.
Feltelius N, Hallgren R. Sulphasalazine in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1986; 45: 396-9.
(Geen onderwerp)
Zaandam, maart 1988,
De opmerkingen van Van Riel et al. wil ik puntsgewijs behandelen.
1. Een door middel van een placebo gecontroleerde studie bij een afwijking waarbij het natuurlijke verloop van die afwijking een belangrijke rol speelt, kan de onderzoeker informeren over de effecten van het onderhavige medicament op het verloop van die afwijkingen. Een dergelijke studie is dus niet geschikt om de plaats van dat medicament binnen het therapeutische arsenaal te bepalen. Voor dit doel is alleen vergelijkend, dubbelblind onderzoek geschikt. Uit door middel van een placebo gecontroleerd onderzoek kan blijken dat sulfasalazine een effect induceert bij reumatoïde artritis, maar of dit een aanwinst zal betekenen voor de therapie kan daaruit niet worden geconcludeerd. De WHO spreekt in haar richtlijnen van een trialduur van ten minste 6 maanden en het liefst 1 jaar, ten einde een beeld te krijgen van de effecten op de lange termijn en het patroon van nevenwerkingen. Bij vergelijkend onderzoek hoeft deze termijn mijns inziens geen onoverkomelijk probleem te zijn. Aan welke studies Van Riel et al. refereren is helaas enigszins onduidelijk, maar de in het overzicht vermelde studies met goud en D-penicillamine vallen op door het ontbreken van statistische beoordeling (alleen het verschil ten opzichte van de baseline wordt voor iedere groep beoordeeld): het doen van een verantwoorde uitspraak wordt hierbij moeilijk. Open studies zijn niet geschikt om het effect van een medicament te kunnen beoordelen: het gevaar is de aanwezigheid van een positieve of negatieve bias bij de beoordeler.
2. Van Riel et al. wijzen terecht op deze bijwerking, die de toepassing compliceert. Het is echter mijn bedoeling geweest om het vóórkomen van nevenwerkingen weer te geven en niet de te volgen beleidslijn of importantie ervan.
3. Comedicatie kan wel een probleem zijn indien dit aanleiding tot bijwerkingen geeft waardoor de uitval verhoogd wordt. Bij vele studies is men NSAID's blijven voorschrijven ondanks therapieresistentie. Uitval behoeft geen probleem te zijn indien kan worden aangetoond dat de resultaten daardoor niet beïnvloed worden: dergelijke gegevens ontbreken. Het uitvalspercentage van met dapson behandelde patiënten is 83 in plaats van 71.
4. Seronegatieve spondylartropathieën zijn inderdaad niet bij het overzicht betrokken.
5. Deze opmerking wekt mijn verbazing. Het moet de schrijvers toch bekend zijn dat er een aantal uitstekende studies verschenen zijn over de wijze waarop klinisch onderzoek dient te worden opgezet, uitgevoerd enz. Deze studies zijn meestal geschreven door statistici en regelmatig wijzen deze op fouten/ onvolkomenheden. In dit verband wil ik verwijzen naar het Geneesmiddelenbulietin no. 14 en 15 van december 1987.