Methotrexaat: van zwaard tot ploegschaar?

Tilburg, januari 1988,

Terecht stelt Offerhaus in zijn artikel, verwijzende naar het artikel van Kooi en Kock dat behandeling van extra-uteriene graviditeit met methotrexaat nog controversieel blijft en dat hier ‘zonder enige twijfel sprake is van een experimentele behandeling’ (1987; 2342-4, 2359-64).

Volgens de regels hebben de onderzoekers dan ook het onderzoeksprotocol aangeboden aan de Medisch-Ethische Commissie van het ziekenhuis (MEC). De discussie binnen de MEC concentreerde zich op drie punten. (1) Het, zoals Offerhaus het formuleert, nog onbekende risico op lange termijn van het ontstaan van secundaire maligniteiten, wellicht via het onderdrukken van het immuunapparaat. (2) Moeten er betreffende een eventuele conceptie na de behandeling nog restricties gesteld worden ? In de Lancet (1979; ii: 1241) wordt geadviseerd deze minstens één jaar uit te stellen. (3) De noodzaak in deze fase van onderzoek, van een ‘written informed consent’.

Deze punten hebben niet geleid tot de door de MEC noodzakelijk geachte discussie om de patiëntenbelangen te waarborgen. De Commissie heeft vooralsnog geen positief advies gegeven voor het uitvoeren van dit onderzoek. De Commissie betreurt het dan ook dat de redactie van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde als routine niet informeert naar de goedkeuring van de daartoe aangewezen MEC, zoals dit overigens ook bij andere vooraanstaande medische tijdschriften geschiedt.

Tilburg, januari 1988,

De ingezonden brief van De Koning en Van der Kuy verplicht ons tot commentaar, omdat in dit schrijven de indruk wordt gewekt dat het onderzoek, ondanks een negatief advies van de Medisch-Ethische Commissie, toch zou zijn uitgevoerd. Daarom allereerst de feitelijkheden:

Met het onderzoek waarvan verslag wordt gedaan in dit tijdschrift (1987;2359-64) werd begonnen in maart 1985. Voor dit onderzoek werd, bij ontbreken van een Medisch-Ethische Commissie, toestemming verkregen van de stafvoorzitter. Na de installatie van de Medisch-Ethische Commissie werd het onderzoek alsnog aangemeld. Van de discussie binnen de Medisch-Ethische Commissie, waarvan het schrijven van De Koning en Van der Kuy melding maakt, werden wij pas op 4 juni 1987 in kennis gesteld. Eveneens in dit schrijven verzoekt de Commissie een verslag van onze resultaten. Om verdere discussie te bespoedigen, hebben wij toen het conceptartikel voor het tijdschrift naar de Commissie toegestuurd. Betreffende de discussie over de medisch-ethische aspecten:

Ad 1. De mogelijkheid van een carcinogene werking van methotrexaat werd genoemd. Gerefereerd werd naar artikelen uit 1972, 1974 en 1975, die alle naar aanleiding van ziektegeschiedenissen de suggestie doen dat het ontstaan van een secundaire maligniteit na – veelal langdurige – behandeling met methotrexaat tot de mogelijkheden behoort. Bij de behandeling van extra-uteriene graviditeit betreft het een kortdurende behandeling. Voor het in verhoogde frequentie voorkomen van secundaire maligniteit is bij deze dosering en met deze behandelingsduur in de literatuur geen aanwijzing te vinden.

Ad 2. Het gerefereerde artikel uit de Lancet betreft een ingezonden brief waarin melding wordt gemaakt van een zeer zelden voorkomende congenitale afwijking bij de pasgeborene, van wie de moeder een halfjaar vóór conceptie wegens ‘gestational trophoblastic tumour’ met methotrexaat was behandeld. De letterlijke tekst luidt: ‘an increased incidence of abnormal pregnancies or fetal abnormalities after chemotherapy is not evident. However, we do advise delaying conception for a year after cessation of chemotherapy’. Het is zeer de vraag of deze overweging ook geldt indien niet voor een gestational trophoblastic disease wordt behandeld, omdat daarbij: (a) uitstel van conceptie op andere gronden reeds wenselijk is; (b) de dosering methotrexaat in de meeste gevallen sterk afwijkend zal zijn van de dosering die voor een extra-uteriene graviditeit wordt gebruikt. Bovendien heeft het artikel betrekking op één enkele waarneming.

Ad 3. Het is duidelijk dat een ‘written informed consent’ niet meer kan worden gevraagd nadat het onderzoek is beëindigd.

Wij zelf hebben de indruk dat wij met gepaste zorgvuldigheid met patiëntenbelangen zijn omgegaan. Wij zijn gaarne tot verdere discussie met de Medisch-Ethische Commissie bereid, maar vinden de nu door de Commissie gekozen methodiek wel erg ingewikkeld.

Amsterdam, januari 1988,

De Medisch-Ethische Commissie van het Maria Ziekenhuis te Tilburg legt zeer terecht de vinger op een uiterst wonde plek. De Nederlandse ziekenhuispatiënt bevindt zich langzamerhand in een weinig benijdenswaardige uitzonderingspositie, omdat de Nederlandse arts praktisch de enige in West-Europa en daarmee cultureel verbonden landen (met uitzondering van Zwitserland) is, die een vrijwel onbeperkte vrijbrief heeft om experimenten met geneesmiddelen te verrichten. Weliswaar hebben veel ziekenhuizen vrijwillig medisch-ethische commissies in het leven geroepen, maar het net is nog te dun, en de wettelijke basis is mager en indirect.12 Als het kalf eenmaal verdronken is, kan de put gedeeltelijk worden gedempt via klachten bij Staatstoezicht en de Tuchtcolleges, alsmede via verhaal bij de aansprakelijkheidsverzekering van arts of ziekenhuis. Geen enkele van deze regelingen is echter bevredigend; een eindregeling kan vele jaren in beslag nemen, en het resultaat is veelal een diepe teleurstelling voor de patiënt.3 Bovendien is de preventieve waarde die van dergelijke zaken uitgaat zeer beperkt. Pogingen om in deze situatie door verscherping van repressief overheidstoezicht door middel van aanpassingen van bestaande wetten of door nieuwe wetgeving verbetering te brengen, hebben tot nu toe geen tastbare resultaten opgeleverd.4 Inmiddels heeft ook de Belgische overheid een wetsontwerp voor de regelgeving van experimenten met geneesmiddelen bij de mens in voorbereiding. Sluitende wetgeving bestaat in Duitsland, het Verenigd Koninkrijk en alle Scandinavische landen. Gezien de politieke onhaalbaarheid van enige regeling die tendeert naar toename van overheidsbemoeienis is er hier te lande nog geen duidelijk vooruitzicht op verandering. Het schadeverloop zal dus moeten bepalen of men afstevent op een onbetaalbare no-fault-verzekering als in Zweden.

Dat neemt echter niet weg, dat mijns inziens de redactie van het tijdschrift in overweging zou moeten nemen of bij het aanbieden van rapporten van experimenteel klinisch onderzoek – in navolging van enkele bekende Amerikaanse, Britse en Scandinavische biomedische periodieken – niet als eis gesteld zal moeten worden, dat een kopie van de toestemming van de plaatselijke Medisch-Ethische Commissie bij het manuscript wordt overgelegd.