Samenvatting
Jaarlijks worden er in Nederland bij ongeveer 1300 patiënten uitzaaiingen van kanker vastgesteld zonder dat er een primaire tumor gevonden wordt (‘carcinoma of unknown primary origin’, CUP). Het diagnostisch traject bij deze patiënten is lang. Slechts de helft van hen krijgt een actieve behandeling en de overleving is meestal kort.
‘Whole genome sequencing’ (WGS) van het tumorweefsel kan bij patiënten met een CUP bijdragen aan het vinden van de primaire tumor. Dat bekort het diagnostisch traject en vermindert mogelijk de psychosociale last voor deze patiënten.
WGS kan bij patiënten met een CUP aanknopingspunten vinden voor een behandeling die gericht is tegen de in de tumor gedetecteerde DNA-veranderingen.
Er is een protocol dat de diagnostiek van patiënten met CUP moet versnellen en dat het mogelijk maakt om WGS vroeg in het diagnostische traject in te zetten.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
WGS bij PTO
Dat een goede behandeling voor kanker start met een goede weefseldiagnose is voor een patholoog een meer dan logische uitspraak. Helaas is er een categorie patiënten waar een eenduidige diagnose lastig is en beschrijft van der Hoeven et al. het gebruik van whole genome sequencing (WGS) als een belangrijke diagnostische toevoeging bij deze groep patiënten. In het artikel wordt aangegeven dat er jaarlijks 1300-1500 patiënten met de diagnose PTO worden geregistreerd. Gedetailleerde analyse van de IKNL getallen laat evenwel zien dat dit aantal niet klopt. In ruim 400 van de patiënten is er überhaupt geen weefsel verkregen voor diagnostiek en in nog eens ruim 300 patiënten is er wel een diagnose (e.g. metastase melanoom, metastase mammacarcinoom) maar is de primaire diagnose niet vastgesteld en worden zij gecodeerd als PTO-patiënten (brondata: IKNL 2018-2021). Het aantal patiënten is dus beduidend lager (600-700 per jaar) dan wordt gesuggereerd in het artikel. WGS is een welkome aanvulling in de ‘gereedschapskist’ van de patholoog en kan soms bijdragen aan het vinden van de primaire origine van de tumor. In onze handen ligt dit percentage rond de 30% en in nog eens 30% bevestigt de WGS de primaire origine zoals gesuggereerd door de patholoog na gebruik van immunohistochemie of andere aanvullend (moleculair onderzoek). Het percentage genoemd door van der Hoeven is dus veel te hoog en geeft daarmee ‘valse hoop’ aan deze patiëntengroep waar de prognose helaas niet goed van is. Het gebruik van WGS vereist vaak een nieuwe invasieve ingreep (nemen van 'vers' biopt) met daarbij een extra complicatie-risico en de kans dat daar andere ‘drugable targets’ gevonden worden is niet veel groter dan de genoemde grote genenpanels (TSO-500, OCA+) die gebruik maken van het reeds beschikbare diagnostische materiaal vaak formaline gefixeerd paraffine ingebed (FFPE-materiaal). Tenslotte is de genoemde prijsontwikkeling helaas ook onjuist. HMF voert deze WGS uit voor ongeveer 2000 euro maar men vergeet te vermelden dat de werkelijke kosten hoger zijn (minimaal 3500 euro). Op dit moment is een realistisch bedrag voor WGS inclusief de analyse en de bespreking in een MTB zo rond de 4000 euro. Hoewel de verwachting is dat deze prijs wel zal gaan dalen de aankomende jaren is het denk ik goed dat het eerlijke verhaal over kosten en meerwaarde van de WGS voor deze patiënten wordt verteld. Of een ex-directielid van Hartwig Medical Foundation daar de aangewezen persoon voor is kun je je afvragen.
reactie auteurs
In zijn reactie op ons artikel over WGS bij CUP suggereert prof. Vincent Smit dat het probleem rondom de diagnostiek van CUP minder groot is dan in het artikel beschreven is. De incidentie hangt erg af van de criteria die voor de diagnose gehanteerd worden. In ons artikel hebben we gerefereerd aan de gegevens die het IKNL in haar rapport over CUP in 2020 heeft aangegeven. De getallen zijn afkomstig van de Nederlandse Kankerregistratie.
In 2023 heeft het IKNL een nadere analyse verricht van de incidentie van CUP in 2021. Volgens de NKR waren er in 2021 1725 patiënten die aan de criteria voor CUP voldeden van het totaal aantal van 122.651 nieuwe patiënten met kanker. De verdeling van de CUP-patiënten was als volgt (persoonlijke mededeling dr. O. Visser, hoofd kankerregistratie IKNL, bekend geworden na de inlevering van de definitieve versie van ons manuscript):
- geen PA 403
- waarschijnlijkheidsdiagnose 411.
- morfologie bepaalt beleid 339
- restant 572
- totaal 1725
Ook voor patiënten met een waarschijnlijkheidsdiagnose of een beleid op basis van de morfologie van een metastase, maar zonder het bekend zijn van een primaire tumor, kan WGS ondersteunend zijn bij het komen tot een definitieve diagnose. En zelfs in het geval dat er helemaal geen materiaal is voor weefseldiagnostiek heeft de arts een moeilijk gesprek met de patiënten in de spreekkamer. Het exacte aantal patiënten met CUP hangt dus af van de criteria die daarvoor gebruikt worden. Internationaal wordt de incidentie van CUP meestal aangegeven in de orde van 2 tot 5% van het totaal aantal nieuwe patiënten met kanker (1,2,3). Het zouden er in Nederland dan minimaal 2500 kunnen zijn. Volgens de methodiek van Vincent Smit zijn het er 572, volgens de NKR 1725 en volgens de auteurs minstens 1322 bij wie overwogen kan worden om WGS in te zetten.
Smit beschrijft dat in het LUMC in zijn handen WGS slechts in 30% van de gevallen een bijdrage aan de definitieve diagnose levert. Dat is aanmerkelijk lager dan het percentage dat beschreven is in het artikel van Schipper et al. (4). Hierin wordt beschreven dat WGS bij 72 CUP- patiënten in 47% van de gevallen tot een definitieve diagnose had geleid en ondersteunend was bij nog eens 20%, totaal dus 67%.
Monkhorst et al. presenteren bij ESMO oktober 2023 de resultaten van 156 patiënten uit het Antoni van Leeuwenhoekhuis bij wie vanwege CUP WGS was uitgevoerd. Bij 50% zorgde WGS voor een definitieve diagnose en in 15% van de gevallen kon de onzekerheid over een diagnose aanmerkelijk verminderd worden. In 65% van de gevallen was WGS bijdragend.
In 2022 had het LUMC voor slechts 14 patiënten met CUP een WGS laten verrichten. Het lage succespercentage om met WGS bij CUP tot een definitieve diagnose te komen, zal waarschijnlijk door selectie en de kleine aantallen bepaald zijn.
De kosten van WGS zijn nauwelijks hoger dan de door Smit genoemde combinatie van grote genenpanels plus immunohistochemie. Bovendien is er minder weefsel nodig en ben je met 1 test een stuk sneller klaar. Niet onbelangrijk voor deze groep patiënten waarbij de combinatie van onzekerheid over diagnose en het niet kunnen starten van een behandeling voordat definitieve diagnose is gesteld een enorme impact heeft op het leven van patiënt.
Smit geeft tevens aan dat er voor het verrichten van WGS altijd een nieuw biopt noodzakelijk is. Voor WGS moet het biopt direct in ijs worden opgevangen en niet in formaline, wat gangbaar is. Er zijn centra die bij het nemen van een biopt bij patiënten die verdacht worden van een gemetastaseerde maligniteit een deel van het verwijderde materiaal ook in ijs opvangen. Het kan dan gebruikt worden als er met de andere technieken geen definitieve diagnose gesteld kan worden. Een werkwijze die bijvoorbeeld bij het Antoni van Leeuwenhoekhuis al 3 jaar geleden voor het overgrote deel van haar patiënten is geïmplementeerd.
Vervolgens stelt Smit dat de prijs van € 2000, exclusief BTW, die door Hartwig Medical Foundation gehanteerd wordt, geen reële prijs is. De kosten voor WGS bedroegen blijkend uit een eerdere publicatie van Pasman et al. in 2019 (5) € 2940. De kosten van WGS worden, in tegenstelling tot andere vormen van moleculaire diagnostiek, grotendeels bepaald door de kostprijs van de reagentia. Deze zijn de afgelopen periode aanmerkelijk gedaald. Illumina, de producent van deze reagentia, heeft in 2023 met een introductie van de NovaseqX gezorgd voor een aanzienlijke daling van die reagentiakosten. De benchmark van € 2000 ex BTW geeft een reële voorstelling van de huidige kosten van WGS voor tumordiagnostiek. Er kan een groot verschil bestaan tussen een kostprijs van een stichting en de verkoopprijs die een commerciële organisatie. Voor de prijsontwikkeling van WGS en andere vormen van moleculaire diagnostiek is in ons artikel reeds verwezen naar een publicatie van Vintura over dit onderwerp (6).
Tot slot vraagt Smit zich af of een ex-directielid van Hartwig een artikel over WGS bij CUP mag schrijven. Eigenlijk zou deze vraag aan het NTvG gesteld moeten worden. Veel mensen zouden de opmerking van Smit als vervelend en insinuerend opvatten. We volstaan met een feitelijk antwoord. De eerste auteur van het artikel is in 2022 door de hoofdredacteur van het NTvG gevraagd een artikel over WGS bij CUP te schrijven. Hij was van 2020 tot 1 juli 2023 medisch directeur bij Hartwig. Nadat er een eerste opzet was gemaakt, heeft het NTvG gevraagd of het schrijversteam kon worden uitgebreid met een patholoog, een KMBP’er en een internist-oncoloog uit een perifeer ziekenhuis. Dat is gebeurd. De eerste auteur heeft een heel uitgebreide, 40 jaar lange ervaring in de oncologische patiëntenzorg, ook voor patiënten met CUP. Hij heeft er eerder over gepubliceerd (7). Voordat hij ging werken bij Hartwig, was hij 7 jaar hoogleraar Medische Oncologie. De casus die in het artikel beschreven werd, is van een patiënt die hij als second opinion heeft gezien. Van 2020-2023 nam hij wekelijks deel aan de Molecular Tumor Board van het Antoni van Leeuwenhoekhuis.
Concluderend blijft de noodzaak om de diagnostiek voor patiënten met CUP te verbeteren onverminderd aanwezig en WGS kan hierbij een belangrijke rol spelen.
Mede namens dr. K. Monkhorst, dr.ir. P. Roepman en dr. A.J. van de Wouw,
Prof.dr.ir. J.J.M. van der Hoeven