Wittestofafwijkingen in de hersenen bij ouderen: vasculaire risicofactoren en mentale gevolgen

Sinds de komst van de computertomografie worden bij ouderen regelmatig hypodense gebieden waargenomen in de witte stof van de hersenen, niet alleen bij demente patiënten, maar opmerkelijk genoeg ook bij gezonden. Hachinski en zijn medewerkers wezen hier als één van de eersten op en bedachten de term ‘leukoaraiosis’ (‘losmazigheid van de witte stof’).1 Postmortaal onderzoek van deze wittestofafwijkingen (WSA) toont demyelinisatie, gliose, toegenomen extracellulair vocht en een verminderd aantal axonen.2 Tevens wordt vrijwel altijd arteriolosclerose gevonden van de perforerende arteriën die de witte stof van bloed voorzien.2 Er wordt verondersteld dat chronische ischemie verantwoordelijk is voor de afwijkingen van myeline en axonen. Met de komst van de MR-scan vond men op T₂- en protondensiteit-gewogen opnamen een nog veel breder spectrum van afwijkingen in de witte stof, waarvan de uitgebreidste afwijkingen overeenkomen met de hypodensiteiten op de CT-scan.

WSA komen in mindere of meerdere mate voor bij de meeste mensen boven de 60 jaar.3 4 Er is een duidelijk verband tussen de ernst van de WSA en stoornissen van het cognitief en emotioneel functioneren, variërend van subjectieve klachten over vergeetachtigheid of een wat sombere stemming tot een manifeste dementie of depressie.5-7 Cognitieve achteruitgang, traagheid en een wat terneergeslagen stemming bij het ouder worden blijken dus in bepaalde mate gebonden aan een anatomisch substraat.

Door vergelijking van kenmerken uit de medische voorgeschiedenis of lichamelijk onderzoek van mensen met en zonder WSA is het mogelijk om risicofactoren voor WSA vast te stellen. Dit zou mogelijkheden kunnen bieden voor preventie.

een volksziekte

Prevalentie

De prevalentie van WSA op een MRI-scan bij mensen boven 50 jaar varieert aanzienlijk, van 60 tot bijna 100.3 4 8 Deze variatie is te verklaren door selectie van de deelnemers en door verschillen in de scantechniek. In bijna alle onderzoekingen werd gevonden dat de leeftijd, onafhankelijk van vasculaire risicofactoren, statistisch significant correleerde met de prevalentie en de ernst van WSA.3 4 8

Eén van deze onderzoekingen vond plaats binnen het ‘Rotterdam scan onderzoek’, een longitudinaal bevolkingsonderzoek naar oorzaken en gevolgen van aan veroudering gerelateerde hersenveranderingen onder 1077 ouderen van 60-90 jaar (gemiddelde leeftijd: 72 jaar). Daarbij werden twee regio's binnen de witte stof onderscheiden, te weten de periventriculaire en de subcorticale regio (figuur 1).4 Van de deelnemers van 60-70 jaar had 85 subcorticale WSA en 68 periventriculaire WSA; voor deelnemers van 80-90 jaar waren deze prevalenties 98, respectievelijk 95.4 Bij vrouwen waren de WSA ernstiger,3 8 vooral in de periventriculaire regio.4

Het onderscheid tussen subcorticale en periventriculaire gebieden is van belang omdat er locatiespecifieke risicofactoren en gevolgen zijn beschreven.6 7 9-11 Voorts zijn er verschillen in vascularisatie (de periventriculaire regio is een arteriële eindzone) en in baansystemen (de periventriculaire regio bevat vooral lange associatieve banen, die behalve ver uiteenliggende corticale gebieden ook corticale en subcorticale gebieden met elkaar verbinden; de subcorticale regio daarentegen bevat vooral korte cortico-corticale systemen).12

Incidentie

Omdat er maar weinig longitudinaal onderzoek met herhaalde MRI-diagnostiek is verricht, is er weinig bekend over het tijdsverloop waarbinnen nieuwe WSA ontstaan. Gedurende 3 jaar werd, in een onderzoekspopulatie van gemiddeld 60 jaar, bij 10 van de deelnemers een toename met 1 tot 4 kleine WSA (13 Bij 8 van de deelnemers was er een toename van meer dan 4 van deze afwijkingen of waren deze versmolten tot een groter geheel.13

risicofactoren

Een hoge bloeddruk is veruit de belangrijkste risicofactor. Het verband tussen de bloeddruk en de aanwezigheid van WSA is lineair, ook binnen het normaal geachte bereik.8 14 15 Iedere 10 mmHg stijging van de bloeddruk gaat gepaard met een 20-30 hoger risico op de aanwezigheid van WSA.8 15 Dit geldt voor zowel subcorticale als periventriculaire WSA.15 Personen bij wie de diagnose ‘hypertensie’ is gesteld, hebben een 2-3 keer verhoogd risico op WSA.8 14 Het risico op WSA wordt tevens bepaald door de duur van hypertensie. In een observatieonderzoek gedurende 25 jaar was de ernst van WSA twee keer zo groot bij degenen met hypertensie gedurende deze periode als bij degenen die geen hypertensie hadden.16

Een belangrijke vraag is of behandeling van hypertensie leidt tot het verminderen (van progressie) of zelfs het voorkómen van WSA. Tot op heden is er echter geen prospectief gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd naar het effect van hypertensiebehandeling op de incidentie van WSA. Wel is in dwarsdoorsnedeonderzoek aangetoond dat de kans op ernstige WSA bij een goed behandelde hypertensie twee keer zo laag is als bij degenen die ondanks medicamenten nog steeds hypertensie hebben.14

Mogelijk leidt hypertensie via het ontstaan van atherosclerose en arteriolosclerose tot WSA en de bijkomende neuropsychiatrische gevolgen. Dit wordt ondersteund door een recente bevinding dat er een samenhang bestaat tussen atherosclerose van grote vaten en de prevalentie van dementie.17 Hiermee is in overeenstemming dat de mate van atherosclerose in de A. carotis interna evenredig is met de ernst van de WSA.8 9 Het vernauwde lumen van de arteriolen leidt vermoedelijk tot een verminderde doorbloeding, vooral in gebieden waar de perfusie al marginaal is, zoals in de witte stof.18

WSA kunnen ook het gevolg zijn van aandoeningen die met een globaal verminderde hersenperfusie gepaard gaan, bijvoorbeeld het bij ouderen frequent voorkomende atriumfibrilleren.10 Bij deze mensen wordt namelijk een ongeveer drie keer verhoogd risico gevonden op ernstige periventriculaire WSA.10 Het verband tussen atriumfibrilleren en cognitie19 wordt daarom mogelijk mede verklaard door WSA en niet louter door herseninfarcten als gevolg van embolieën uit het hart.

Van een aantal andere risicofactoren zoals diabetes mellitus, roken en een hoge serumconcentratie van totaal cholesterol is reeds jaren bekend dat ze een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. Daarom is ook een verband te verwachten tussen deze risicofactoren en WSA. Tot nu toe is dit nog echter slechts in beperkte mate onderzocht (tabel). Uiteindelijk kunnen al deze vasculaire risicofactoren leiden tot chronische ischemie van de witte stof, wat op den duur resulteert in de typische WSA op MRI-scans.

gevolgen van wittestofafwijkingen

Depressieve symptomen

Depressieve verschijnselen komen, afhankelijk van de gekozen definitie, wel bij 15 van de ouderen voor, terwijl een depressie in engere zin bij zeker 1-2 voorkomt.22 Bij ouderen spelen hierbij, in tegenstelling tot depressies ontstaan op jongere leeftijd, cerebrovasculaire risicofactoren mogelijk een even grote rol als genetische of psychologische factoren.23 Waarschijnlijk zijn WSA een intermediaire factor.24 Dit wordt ondersteund door de bevinding dat WSA samenhangen met een late beginleeftijd van depressieve symptomen en met het uitblijven van verbetering onder antidepressieve therapie.23 Uit Nederlands bevolkingsonderzoek onder niet-demente ouderen blijkt dat 8 van ouderen mét WSA depressieve symptomen heeft (gedefinieerd als een score van 16 of hoger op de ‘Center for Epidemiological Studies on Depression scale’), terwijl die niet voorkomen bij mensen zónder WSA.7 Mensen met ernstige subcorticale WSA hebben bijna 5 keer zo vaak depressieve symptomen als mensen zonder of met matige WSA in dit gebied, en hebben 4 keer zo vaak een depressie op oudere leeftijd. Voor de periventriculaire WSA werd een dergelijk verband niet gevonden.7 Een mogelijke verklaring is dat de subcorticale afwijkingen in de frontale cortico-corticale associatievezels belangrijk zijn voor een normale stemmingsregulering.12 Een alternatieve hypothese voor het verband tussen WSA en depressie zou zijn dat mensen met aanleg voor depressies tevens meer risico hebben op cerebrovasculaire schade.25 26 In dat geval zou men echter een sterker verband verwachten tussen WSA en depressie ontstaan op jongere leeftijd.27

Cognitieve disfunctie

Klachten over geheugen of concentratie kunnen een voorbode zijn van een zich ontwikkelende dementie.28 Cognitieve functiestoornissen houden rechtstreeks verband met WSA en kunnen uiteindelijk tot vasculaire dementie leiden (ziekte van Binswanger).29 Uit onderzoek bij demente patiënten bleken WSA vooral voor te komen bij dementiesyndromen met een late beginleeftijd, zowel bij Alzheimer-dementie als bij vasculaire dementie.27 30 Uit bevolkingsonderzoek onder niet-demente ouderen blijkt dat mensen met klachten over het cognitief functioneren, maar zonder objectief meetbare stoornissen hiervan, ernstiger WSA hebben dan mensen zonder klachten.31 Dit verband was het duidelijkst voor periventriculaire WSA en bij degenen die de voorafgaande jaren verergering van deze klachten hadden ondervonden.31 Ook in dwarsdoorsnedeonderzoekingen wordt een sterk verband gevonden tussen periventriculaire WSA en objectief meetbare cognitieve disfunctie,27 in het bijzonder voor taken die de snelheid van denken betreffen en wat minder voor pure geheugentaken.6 Een verklaring hiervoor is dat de lange associatieve banen in de periventriculaire regio vermoedelijk belangrijker zijn voor de snelheid van het cognitief functioneren dan voor het opdiepen uit of het opslaan in het geheugen.12

Uit longitudinaal onderzoek blijkt dat bij mensen met ernstige periventriculaire WSA de cognitieve achteruitgang bijna 3 maal zo snel verloopt als bij mensen met matige WSA.32 Tot op heden is er slechts een enkel onderzoek waarbij men de beschikking heeft over zowel herhaalde neuropsychologische metingen als herhaald MRI-onderzoek.13 In 3 jaar tijd ging progressie van WSA niet merkbaar gepaard met een daling van de cognitieve prestaties, maar wellicht is dit toe te schrijven aan selectieve uitval van deelnemers of aan de korte duur van het onderzoek (3 jaar); mogelijk te kort om achteruitgang in cognitieve functie betrouwbaar te registreren.

Bij een zich ontwikkelend dementieel syndroom worden tevens vaak depressieve symptomen gevonden. Ofschoon dit deels te verklaren is uit de overlap in de vragenlijsten en symptomen die gebruikt worden bij het classificeren van deze ziektebeelden, kunnen deze stoornissen van stemming en intellect deels ook aan een gemeenschappelijke organische oorzaak worden toegeschreven. WSA in de periventriculaire regio blijken immers voornamelijk samen te hangen met cognitie, die in de subcorticale regio met depressieve symptomen.6 7 27 Slechts zelden echter komen WSA geïsoleerd in één van beide gebieden voor.4 Men zou zich kunnen voorstellen dat het ontstaan van WSA in één van beide gebieden leidt tot de beginklacht cognitieve achteruitgang ofwel depressiviteit. Na verloop van tijd ontstaan er ook WSA in de andere, nog niet aangedane gebieden. Daarnaast treedt er een wisselwerking op, hetgeen resulteert in een opeenstapeling van cognitieve en depressieve klachten die uiteindelijk tot een dementieel syndroom kunnen leiden. Figuur 2 toont hoe WSA een verhoogd risico geven op cognitieve en depressieve klachten en bij sommigen uiteindelijk kunnen leiden tot dementie.

Klinisch kan het moeilijk zijn om de ziekte van Alzheimer te onderscheiden van vasculaire dementie. Het stellen van de diagnose ‘dementie’ houdt in dat er stoornissen zijn van het geheugen en van tenminste twee andere cognitieve domeinen zoals oriëntatie en aandacht. Bij vasculaire dementie moet een duidelijke relatie zijn tussen het ontstaan van de cerebrovasculaire ziekte en het ontstaan van de klachten, terwijl er bij de ziekte van Alzheimer vaak een geleidelijk verloop is. De ziekte van Alzheimer kenmerkt zich in het begin door corticale disfunctie, terwijl vasculaire dementie in de regel gepaard gaat met subcorticale stoornissen, leidend tot een vertraagde psychomotore snelheid. Gezien de vasculaire hypothese voor het ontstaan van WSA ging men er aanvankelijk van uit dat het vinden van WSA bij beeldvormend onderzoek een hulpmiddel zou zijn bij het onderscheid tussen vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer.33 WSA komen echter ook vaak voor bij patiënten die een - klinisch gedefinieerde - Alzheimer-dementie hebben.30 34 Enerzijds roept dit de nosologische vraag op of bij de klinische diagnose ‘dementie van het Alzheimer-type’, WSA niet per definitie uitgesloten moeten worden.35 Anderzijds is het voorstelbaar dat WSA een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer, als bijkomende of wellicht zelfs als causale factor.

Al met al is zich een opmerkelijke cirkelgang aan het voltrekken in het denken over vasculaire dementie als oorzaak van sluipende mentale achteruitgang. In de jaren zeventig werd dat concept in de ban gedaan, maar sinds de opkomst van de MRI-scan is er een heropleving gaande. Nu hebben echter verdikte arteriolae in de witte stof daarbij een hoofdrol, en niet langer de grote arteriën in de hals en aan de hersenbasis. Gezien het frequente vóórkomen van WSA en de bijbehorende mentale veranderingen kan gesproken worden van een stille epidemie, ook al zijn manifeste depressies en dementieën betrekkelijk zeldzaam. Dat betekent een uitdaging ten aanzien van de behandeling van de vasculaire risicofactoren voor WSA.

Een ondersteuning voor de gedachte dat behandeling van hypertensie dementie kan voorkómen, komt uit de ‘Syst-Eur trial’.36 In dit dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde onderzoek werd bij mensen met systolische hypertensie geprobeerd de bloeddruk te verlagen. In een periode van 2 jaar bleek in de behandelde groep de incidentie van dementie - ongeacht de vorm - met de helft verminderd.36 Hoewel geen beeldvormend onderzoek van de hersenen was verricht, bestaat er gerede kans dat WSA de tussenliggende schakel waren. Ook in het PROGRESS-onderzoek wordt gekeken naar het effect van een antihypertensieve behandeling op de cognitieve achteruitgang; in een subgroep van de deelnemers wordt hierbij wel beeldvormend onderzoek verricht. De resultaten van dit onderzoek worden dit jaar verwacht.37

conclusie

Cerebrale WSA komen bij ouderen vaak voor. Hypertensie is de belangrijkste risicofactor. Subcorticale WSA hangen vooral samen met depressie op oudere leeftijd, terwijl periventriculaire WSA een duidelijk verband hebben met cognitieve disfunctie. De huidige gegevens komen merendeels uit dwarsdoorsnedeonderzoek. Daarom zijn nog geen sluitende gevolgtrekkingen mogelijk over causaliteit in de keten vasculaire risicofactoren-WSA-mentale stoornissen. Hiervoor zijn prospectieve onderzoekingen nodig. In het bijzonder is gecontroleerd onderzoek nodig naar het effect dat behandeling van hypertensie en andere vasculaire risicofactoren heeft op incidentie en progressie van ten eerste WSA en ten tweede depressie en cognitieve stoornissen.

Drs.T.Snijders, co-assistent, en F.Brugman, arts, voorzagen een eerdere versie van het manuscript van commentaar; L.M.P. Ramos, radioloog, gaf waardevolle adviezen met betrekking tot de tekening bij figuur 1.