Vroegdiagnostiek van reumatoïde artritis met een test op basis van een specifiek antigeen: cyclisch gecitrullineerd peptide

Leeuwarden, februari 2003,

Bij het didactische artikel van de collegae Van Venrooij en Van de Putte (2003:191-4) dienen mijns inziens twee kanttekeningen geplaatst te worden.

De eerste betreft de relevantie voor artsen die geen reumatoloog zijn. Terecht stellen de auteurs dat de bepaling van cyclisch-gecitrullineerdpeptide(CCP)-antilichamen meer waarde lijkt te kunnen hebben bij het vaststellen van reumatoïde artritis (RA) dan momenteel de reumafactor(RF)-bepaling heeft, althans in de tweede lijn, dus bij patiëntenpopulaties van reumatologen. Dit hebben zij aangetoond met de specificiteit. In de eerste lijn is het getoonde verschil tussen de RF-bepaling en de anti-CCP-test voor ongeselecteerde patiëntenpopulaties mogelijk van beduidend minder diagnostische waarde. Zouden zij zich hierover kunnen uitspreken? Zelf heb ik met mij ter beschikking staande gegevens karakteristieken van de RF- en anti-CCP-test berekend (tabel). Wel is voor elke medicus van belang dat in ongeselecteerde populaties bij gebruik van de anti-CCP-test beduidend minder fout-positieve serologische uitslagen binnenkomen.

De tweede betreft de relevantie van sensitiviteit en specificiteit. In het artikel worden verscheidene malen cijfers betreffende sensitiviteit en specificiteit genoemd. In de praktijk wordt de waarde van een diagnostische test echter niet weergegeven door sensitiviteit of specificiteit.1 In het algemeen zijn wij immers nauwelijks geïnteresseerd in de verdeling van de indextestresultaten onder zieken en niet-zieken. Van meer praktisch belang bij interpretatie van een diagnostische test zijn de voorspellende waarden van de indextest; en wel met name, als men een ziekte wil aantonen, de positief voorspellende waarde (VW+) die stijgt in de serabank van Van Venrooij en Van de Putte van 78% bij gebruik van RF-bepaling naar 96% bij de anti-CCP-test. Tevens stijgt de ‘likelihoodratio voor een positieve test’ (LR+), de verhouding tussen de kans op een positieve uitslag op de indextest bij zieken en niet-zieken, wanneer men de anti-CCP-test gebruikt in plaats van de RF-bepaling.

De anti-CCP-test lijkt kortom een veelbelovende ontwikkeling. Bij eerste beoordeling van de anti-CCP-test als diagnostische test is de voorspellende waarde ervan, zoals reeds benadrukt, beter dan die van de RF-bepaling. Daarnaast moet men rekening houden met de prevalentie van RA in de patiëntenpopulatie die men ziet. Dit laatste maakt dat de gemiddelde huisarts met deze anti-CCP-test waarschijnlijk nog net zo weinig kan als met de RF-bepaling, alhoewel er minder fout-positieve uitslagen volgen. De huisarts kan wellicht met de anti-CCP-test RA redelijk betrouwbaar uitsluiten, gezien de hoge negatief voorspellende waarde in zijn of haar populatie. De geriater lijkt met de anti-CCP-test beter te kunnen screenen aangezien de vele irrelevante RF-positieve uitslagen op hogere leeftijd bij de anti-CCP-test veel minder voorkomen; de positief voorspellende waarde in een groep ouderen is bij de RF-bepaling immers 4,5% en 44% bij de anti-CCP-test; de likelihoodratio voor een positieve testuitslag is 4,7 bij de RF-bepaling en 79 bij de anti-CCP-test bij Finse 75-plussers.2 Deze mogelijke diagnostische meerwaarde (VW+ en LR+) is voor praktiserend artsen van belang.

In de tabel worden de testkarakteristieken weergegeven. De twee linker kolommen, berekend uit de data van Van Venrooij en Van de Putte, zijn van belang voor reumatologen, en de twee rechter kolommen, berekend uit bekende Nederlandse gemiddelden en een Finse studie betreffende 75-85-jarige ouderen,2 zijn van belang voor alle artsen die met een minder voorgeselecteerde patiëntenpopulatie werken, zoals de huisarts en wellicht de geriater.

Nijmegen, maart 2003,

Wij zijn het met collega Jansen eens dat de waarde van de anti-CCP-bepaling als diagnostische test voor RA in de eerste lijn nog onduidelijk is. Dat geldt trouwens ook voor de IgM-RF-test. De opmerking van Jansen dat de gemiddelde huisarts weinig kan met de IgM-RF-test is misschien wel juist, maar niet op diagnostisch evaluatieonderzoek gebaseerd.

Jansen heeft gelijk wanneer hij zegt dat voor het stellen van een diagnose in de klinische praktijk, de diagnostische waarde (positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde) relevanter en voor een arts beter en directer te interpreteren is. De diagnostische waarde van een test is behalve afhankelijk van de sensitiviteit en de specificiteit, ook afhankelijk van de prevalentie van de te diagnosticeren ziekte in de populatie, en deze laatste parameter is verschillend in de reumatologenpraktijk versus de huisartsenpraktijk. Een hogere prevalentie van de ziekte, zoals in de reumatologenpraktijk, geeft een hogere positief voorspellende waarde en een lagere negatief voorspellende waarde. Een lage prevalentie, zoals in de huisartsenpraktijk, geeft een lagere positief voorspellende waarde en een hogere negatief voorspellende waarde.

Bij zijn berekeningen is Jansen er blijkbaar van uitgegaan dat de verschillende patiëntengroepen zoals die in de tabel zijn weergegeven een doorsnede van de reumatologische praktijk vormen. Zo is ook de voorafkans van 31-32% berekend. Wij weten niet of dit een reële aanname is, maar het was zeker niet de opzet van de tabel.

Verder gaat Jansen ervan uit dat in de huisartsenpraktijk de voorafkans 1% is. Dit is echter niet juist. De geschatte prevalentie van RA in de bevolking is 1%. Geen huisarts zal echter bij alle patiënten de RA-serumwaarden gaan bepalen. De huisarts vraagt RA-serumbepaling alleen aan bij patiënten met een klinisch beeld dat doet denken aan RA. De prevalentie van RA onder deze patiënten is onbekend en wordt voor een deel bepaald door het vermogen van de huisarts om artritis te herkennen. De voorafkans is, nemen wij aan, in ieder geval aanmerkelijk hoger dan 1%.

In de praktijk wordt echter nauwelijks gewerkt met voorafkansen en berekeningen van voorspellende waarden van geisoleerde tests. Een clinicus schat de kans op een bepaalde ziekte uit de combinatie van diagnostische gegevens verkregen uit anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. De mate waarin dat lukt, hangt af van kunde en ervaring. Alleen een goed klinisch predictiemodel kan wat zich afspeelt in het hoofd van ervaren clinici, vervangen of zelfs overtreffen. Diagnostisch onderzoek in de huisartsenpraktijk ter verkrijging van dit soort modellen is daarvoor een vereiste, maar ontbreekt helaas.

Wij concluderen dat de anti-CCP-test het beste bruikbaar is als specifieke hulp bij de vroege diagnose van RA in een populatie waarin de prevalentie van de ziekte redelijk groot is. In zijn algemeenheid zal dat de reumatologenpraktijk zijn. Voor de huisarts is het goed te weten dat er een specifieke test voor RA bestaat. In incidentele gevallen kan de huisarts deze test gebruiken om een waarschijnlijke diagnose van RA te bevestigen.