Versnelde beoordeling van covid-19-vaccins

Voordat een vaccin in Europa op de markt kan komen, moet het door onafhankelijke autoriteiten beoordeeld worden op kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. In Nederland doet het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) dat.

Vanwege het grote belang voor de volksgezondheid kan het CBG nieuwe vaccins tegen covid-19 via een versnelde procedure beoordelen. In dit artikel bespreken wij hoe het CBG te werk gaat bij de beoordeling van een vaccin en hoe dit proces kan worden versneld.

Vragen bij de beoordeling van een vaccin

In de praktijk bestaat de eerste beoordelingsronde van een vaccin vaak uit een groot aantal vragen die de fabrikant moet beantwoorden. Meestal gaan deze vragen en antwoorden nog een aantal keer heen en weer; naar aanleiding van de antwoorden van de fabrikant hebben wij vaak nog meer vragen. Wanneer alle vragen zijn beantwoord, het vaccin van goede kwaliteit en werkzaam is en het veiligheidsprofiel acceptabel is, geven wij een advies voor registratie af.

Registratiedossier

Voordat een fabrikant een nieuw vaccin op de Nederlandse of Europese markt mag brengen, moeten zij een registratiedossier samenstellen dat zowel informatie bevat over de productie van het vaccin als de resultaten van de preklinische en klinische studies die de fabrikant heeft uitgevoerd. Dit dossier beoordelen onze onafhankelijke deskundigen van het CBG op de effectiviteit en veiligheid van het vaccin en de kwaliteit van het productieproces. Het CBG voert zelf geen onderzoek uit naar het vaccin.

In het registratiedossier moet de fabrikant gegevens aanleveren die de kwaliteit van het vaccin onderbouwen, dat wil zeggen: informatie over de identiteit en de zuiverheid van de vacciningrediënten en over de biologische activiteit van het vaccin. Er moeten gegevens overhandigd worden over elke stap in het productieproces en over de controles die worden uitgevoerd om te garanderen dat elke batch van het vaccin van dezelfde goede kwaliteit is. Ook controleren wij of de productie, dierproeven en klinische studies zijn uitgevoerd volgens internationale afspraken, de zogenoemde ‘good clinical practice’, ‘good laboratory practice’ en ‘good manufacturing practice’.

Werkzaamheid en veiligheid

We gaan na of alle klinische onderzoeken volgens plan zijn uitgevoerd, door de onderzoeksrapporten naast de protocollen en het statistische-analyseplan te leggen. Daarna kijken we naar de methode die is gebruikt om de immuunrespons te meten. Is deze methode goed gevalideerd? Is de juiste immuunrespons gemeten?

Werkzaamheid Vervolgens kijken we naar de resultaten van de klinische onderzoeken: de kwaliteit van de immuunrespons, de onderbouwing van de dosering en het doseringsinterval. En indien er een adjuvans is toegevoegd, of dit gerechtvaardigd is. En natuurlijk kijken we of het vaccin beschermt tegen de betreffende infectieziekte, geleid door de resultaten van fase 3-studies. Dit doen we niet alleen aan de hand van de resultaten van de primaire analyse, zoals de fabrikant die heeft beschreven, maar we kijken ook naar de bescherming die het vaccin biedt wanneer de populatie net iets anders is samengesteld. Wat is het effect van het vaccin bij risicogroepen of andere subgroepen? Wat is het effect van het vaccin op de verschillende uitkomstmaten, zoals het risico op ernstige covid-19? Met andere woorden: hoe robuust is het effect?

Veiligheid Natuurlijk kijken we ook naar de veiligheid. Is het vaccin bij voldoende mensen onderzocht om een goed beeld te krijgen van het veiligheidsprofiel? Is het vaccin onderzocht bij de risicogroepen die straks in aanmerking komen voor vaccinatie? Wat zijn de bijwerkingen van het vaccin? Hebben deelnemers aan de studies een ziekte gekregen die mogelijk toe te schrijven zijn aan het vaccin?

Uiteindelijk komt al deze informatie terug in de baten-risicoanalyse, waarin de werkzaamheid, de risico’s en alle onzekerheden worden gewogen. Is de balans tussen de baten en de risico’s positief, dan geven wij een advies voor registratie. Is de balans negatief, dan wordt het vaccin niet geregistreerd.

Doet het CBG dit alleen?

In Europa werken de verschillende autoriteiten op het gebied van geneesmiddelen intensief samen. Dit gebeurt onder de vleugels van het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA). Vaccins kunnen in Europa op verschillende manieren worden geregistreerd: (a) in een enkel land via de nationale route; (b) in een paar Europese landen via de decentrale route; of (c) in alle Europese landen tegelijk via de centrale route.

Vanwege het grote belang voor de volksgezondheid moeten de vaccins tegen covid-19 via de centrale procedure worden ingediend bij het EMA. Het EMA wijst dan 2 landen aan die het dossier gaan beoordelen. Deze landen zijn ‘rapporteur’ en ‘corapporteur’. Beide beoordelen het registratiedossier en leveren, onafhankelijk van elkaar, een beoordelingsrapport aan.

De autoriteiten van de andere landen bestuderen deze rapporten. Zij letten met name op de verschillen in het oordeel de 2 rapporteurs, of de rapporteurs niets over het hoofd hebben gezien en of ze het wel eens zijn met de conclusies van de rapporteurs. De autoriteiten becommentariëren de rapporten en komen vaak met aanvullende vragen. De rapporten en de bijbehorende commentaren worden besproken in de Europese Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), het geneesmiddelenbeoordelingscomité.

Elk land heeft in de CHMP 1 of 2 vertegenwoordigers die het dossier bespreken en de lijst met vragen vaststellen, die naar de fabrikant wordt gestuurd. Uiteindelijk geeft het beoordelingscomité een advies over registratie aan de Europese Commissie. Wanneer de Europese Commissie dit advies heeft bekrachtigd, kan een covid-19-vaccin in elke Europese lidstaat op de markt worden gebracht.

Hoe snel gaat de beoordeling? En hoe kan het proces worden versneld?

De covid-19-vaccins moeten aan dezelfde eisen voldoen als elk ander vaccin dat op de Europese markt wordt gebracht. We kunnen bepaalde stappen wel versnellen of parallel uitvoeren, maar we snijden geen bochten af. De beoordeling van een registratiedossier duurt normaal gesproken al gauw ruim een jaar. Voor de registratie van medicijnen die van groot belang voor de volksgezondheid zijn is het mogelijk om de beoordelingstijdslijnen te verkorten. Dit kan met een verkorte procedure (‘accelerated assessment’) of een ‘rolling review’.

Verkorte procedure

Bij een verkorte procedure worden de 210 dagen die wij normaal nodig hebben voor een beoordeling verkort tot maximaal 150 dagen of nog korter. Omdat er voor een goede beoordeling evenveel tijd nodig is als bij een normale procedure, wordt er bij een verkorte procedure met meer mensen en tijdsintensiever aan de beoordeling gewerkt.

Rolling review

Er kan ook worden besloten om een rolling review op te starten. Dit betekent, simpel gesteld, dat gegevens voor een veelbelovende aanvraag al worden beoordeeld zodra deze beschikbaar komen. Zo kan een fabrikant, terwijl de fase 3-studies nog lopen, andere delen van het dossier alvast indienen. Wij kunnen dan bijvoorbeeld de informatie over het productieproces, de resultaten van de dierproeven of de voorlopige resultaten van klinische onderzoeken al beoordelen. Wanneer de resultaten van de fase 3-studies eenmaal beschikbaar zijn, kan de beoordeling veel sneller dan normaal afgerond worden. Begin oktober zijn we op deze manier begonnen met de beoordeling van de eerste 2 covid-19-vaccins, het zogenoemde Oxford-vaccin en het mRNA-vaccin BNT162.

Na de registratie

Klinische studies kunnen veel inzicht geven in de veiligheid van het vaccin, maar geven geen absolute zekerheid. Het is mogelijk dat een vaccin uiterst zeldzame, maar ernstige bijwerkingen geeft die in de klinische studies niet aan het licht zijn gekomen. Daarnaast kunnen mensen die gevaccineerd zijn ernstige aandoeningen ontwikkelen die niet door het vaccin komen. Het monitoren van de veiligheid van een vaccin na de registratie is een grote uitdaging voor het CBG. Wanneer wij een melding ontvangen van een mogelijk ernstige bijwerking van een vaccin, dan willen we zo snel mogelijk achterhalen of het daadwerkelijk gaat om een bijwerking van het vaccin. Hoe meer informatie er voorafgaand aan de vaccinatie is vastgelegd, zoals de naam van het vaccin, de dosering en het medicijngebruik van de gevaccineerde, des de makkelijker we kunnen vaststellen of het een bijwerking is.

Tot slot

Een andere belangrijke taak van het CBG is dat we burgers, patiënten en zorgverleners objectieve en begrijpelijke informatie geven over de werkzaamheid en veiligheid van het vaccin. Wat staat er in de bijsluiter? Welke onderzoeksgegevens ondersteunen ons advies voor markttoelating? En wat doet de fabrikant om de risico’s te beperken? Uiteindelijk moet iedereen erop kunnen vertrouwen dat de vaccins die toegelaten worden op de Nederlandse markt effectief en veilig zijn.