Van gen naar ziekte; van p16 naar melanoom

Inleiding

de ziekte

Zowel de incidentie van het melanoom van de huid als de sterfte daaraan stijgt nog steeds. Door vroegtijdige herkenning en behandeling hoopt men de mortaliteit te beïnvloeden. Vroege herkenning van melanomen kan onder meer gerealiseerd worden door opsporing en vervolgens periodieke controle van personen met een verhoogd risico op het krijgen van een melanoom. De belangrijkste risicogroep wordt gevormd door families met het ‘familial atypical multiple mole-melanoma’(FAMMM)-syndroom, dat tevens bekend staat onder de naam ‘familiair dysplastische-naevussyndroom’. Ongeveer 10 van alle melanoompatiënten is afkomstig uit FAMMM-families (figuur 1).1 Dit syndroom wordt gedefinieerd door het vóórkomen van melanoom bij twee of meer naaste familieleden, waarbij ongeveer de helft van de leden een wisselend, doch doorgaans een groot aantal klinisch atypische (dysplastische) naevi vertoont.1 De exacte relatie tussen de atypische naevi en het melanoom is vooralsnog onbekend, echter, de atypische naevi worden als risico-indicatoren beschouwd voor het huidmelanoom,2 en zijn hiervan mogelijk een voorstadium. Regelmatige screening van deze naevi leidt tot vroege herkenning van melanoom en tot verbetering van de prognose.3 Naast melanomen maken ook tumoren van de bovenste tractus digestivus, waaronder pancreascarcinomen, deel uit van FAMMM.4 5 In de bevolking bedraagt het lifetimerisico op het krijgen van een melanoom op 75-jarige leeftijd 1 en van een pancreascarcinoom minder dan 1.

het gen

De melanomen binnen FAMMM erven autosomaal dominant over en houden verband met mutaties in het op chromosoom 9p gelegen CDKN2A-gen.6 Dit 23 kb grote gen bestaat uit 3 exonen.7 Het blijkt in hoge mate homozygoot gedeleteerd te zijn in cellijnen en gemuteerd in primaire tumoren afkomstig van verschillende soorten kanker, waardoor het als een algemeen tumorsuppressorgen kan worden beschouwd.7

het eiwit

Het CDKN2A-gen codeert voor het eiwit p16 van 156 aminozuren (McKusick V, Mendelian inheritance in man nummer 155600, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ searchomim.html).8 Dit eiwit behoort tot de familie van cyclineafhankelijke kinaseremmers, die een essentiële rol spelen in de regulatie van de celdelingscyclus.8

de cel

Het p16-eiwit bindt zich aan een andere component van de celdelingscyclus, cyclineafhankelijk kinase 4 (CDK4) (figuur 2). Door deze binding wordt voorkomen dat de ‘hoofdschakelaar’, het retinoblastoma-eiwit (Rb), gefosforyleerd raakt, en daardoor dat de overgang van de G1- naar de S-fase van de celdeling in gang wordt gezet.8 Een afwijkend of afwezig p16-eiwit bindt zich niet aan CDK4, waardoor fosforylering van Rb optreedt en vervolgens ongecontroleerde celdeling.

de populatie

Op grond van wetenschappelijk onderzoek in Nederland is bekend dat in 70 van de onderzochte FAMMM-families dezelfde 19-basenparendeletie in exon 2 van het CDKN2A-gen (P16-Leiden) aanwezig is.6 Genealogisch onderzoek heeft een aantal families uit de Leidse regio tot een gemeenschappelijke voorouder in 1707 kunnen herleiden.5 Het lifetimerisico op het krijgen van een melanoom of pancreascarcinoom stijgt naar respectievelijk 80 en 17 wanneer men drager is van P16-Leiden. Internationaal is nu in 40 van de FAMMM-families een mutatie in het CDKN2A-gen aangetoond. De waarneming dat er familiaire-melanoompatiënten zijn zonder p16-mutatie suggereert het bestaan van additionele genen.9

diagnostiek

Recentelijk is in Leiden gestart met het aanbieden van presymptomatische DNA-diagnostiek uitsluitend aan FAMMM-families met de P16-Leiden-mutatie. Aan presymptomatische DNA-diagnostiek kleven voor- en nadelen. Een voordeel is dat ‘at risk’-familieleden die geen dysplastische naevi hebben en geen mutatiedrager zijn uit de controle kunnen worden ontslagen. Het nadeel blijft dat er voor mutatiedragers (nog) geen afdoende screeningsmethode voor de vroegdiagnostiek van pancreascarcinomen is. Door een zorgvuldige procedure moet het mogelijk zijn de leden van deze families in het DNA-diagnostisch traject te begeleiden en gendragers boven de 45 jaar een screeningsprocedure voor pancreascarcinoom op basis van wetenschappelijk onderzoek aan te bieden. Uiteraard zal de screening van de huid worden gecontinueerd en mogelijk geïntensiveerd nadat alle niet-gendragers uit de follow-up zijn ontslagen.