Dysplastische naevi en het risico op melanoom: een richtlijn voor patiëntenzorg

Zie ook de artikelen op bl. 2005 en 2015.

De aanwezigheid van zogenaamde ‘dysplastische’ naevi is een van de belangrijkste risicofactoren voor het melanoom. Binnen de Nederlandse Melanoom Werkgroep is gewerkt aan consensusvorming ten aanzien van dysplastische naevi, resulterend in een richtlijn voor patiëntenzorg (appendix). De richtlijn is een aanvulling op de landelijke consensus over het melanoom van de huid, die begin dit jaar herzien is en waarin de precursorafwijkingen van het melanoom slechts kort genoemd worden.1

Ondanks de verschillen in de internationaal gehanteerde diagnostische criteria voor dysplastische naevi (klinisch en histologisch) is het in Nederland gelukt op belangrijke punten overeenstemming te bereiken, waarna een richtlijn voor patiëntenzorg kon worden opgesteld, met als doel een zo vroeg mogelijke opsporing van melanomen bij een van de belangrijkste risicogroepen. Het in de appendix weergegeven protocol is bondig, daarom geven wij in dit artikel een toelichting.

Nomenclatuur

Omdat in het bijzonder de term ‘dysplastisch’ aanleiding was voor kritiek en misverstanden werd besloten deze term te reserveren voor de histopathologische beschrijving, waar deze ook oorspronkelijk thuishoort. Klinisch wordt nu bij voorkeur gesproken over een ‘klinisch atypische’ naevus.2 Over de klinisch-pathologische correlatie is veel gerapporteerd; deze zou slecht zijn,3 maar binnen een langer bestaand samenwerkingsverband tussen een huidarts en een patholoog is deze wel goed te noemen.

Van het dysplastische-naevussyndroom (DNS) is volgens de werkgroep sprake als een persoon een melanoom en één of meer klinisch atypische naevi heeft. Het betreft een sporadisch DNS als niemand anders in de familie een melanoom heeft (of een familielid atypische naevi heeft, is niet van belang bij de diagnose ‘sporadisch DNS’). Bij personen met meerdere atypische naevi, maar die geen melanoom hebben, noch directe familie met een melanoom, kan men weliswaar concluderen dat er sprake is van een verhoogd risico op melanoom, maar de diagnose ‘DNS’ wordt (nog) niet gesteld.

Over de in de richtlijn gebruikte systematiek geeft de internationale literatuur geen uitsluitsel, soms wordt de term ‘DNS’ gebruikt zonder dat bij de patiënt al een melanoom is gediagnosticeerd, soms wordt tussen de familiaire en de niet-familiaire vorm van DNS geen onderscheid gemaakt.

De diagnose ‘familiair DNS’ (‘familial atypical multiple mole-melanoma syndrome’, afgekort FAMMM-syndroom) wordt gesteld als bij tenminste 2 naaste familieleden (de patiënt inbegrepen) een melanoom vastgesteld is, met of zonder atypische naevi, terwijl één of meer (andere) familieleden atypische naevi hebben. In kleine families is er door het beperkte aantal personen met een risico op het ontstaan van melanoom een bias bij het onderscheid tussen sporadisch en familiair DNS. Het acroniem FAMMM-syndroom geeft plaats aan alle essentiële onderdelen van het syndroom, maar wordt in de literatuur soms gereserveerd voor een familiair kankersyndroom, tevens samengaand met oogmelanoom en systemische maligniteiten, zoals tumoren van de tractus digestivus en het pancreas.4 De samenhang met andere vormen van kanker werd onlangs aannemelijk gemaakt door de ontdekking van een gendefect in FAMMM-families, waarbij een algemeen tumorsuppressorgen betrokken is.5 Inmiddels is duidelijk dat bij het FAMMM-syndroom sprake is van heterogeniteit: tot nu toe zijn 3 gendefecten beschreven met vele verschillende mutaties en nog zijn in de helft van de FAMMM-families helemaal geen mutaties gevonden.67

Diagnostische criteria

Een naevus wordt klinisch atypisch genoemd indien aan 3 van de volgende 5 criteria voldaan wordt: een diameter ? 5 mm, een vage begrenzing (figuur 1), een asymmetrische vorm, een onregelmatige pigmentatie (figuur 2) en een roze bijtint (erytheem) (figuur 3). Geen van deze criteria is obligaat voor de diagnose. Atypische naevi zijn altijd maculeus of vlak papuleus (spiegeleivorm), nooit papillomateus. In de praktijk is de diameter van atypische naevi bijna nooit groter dan 12 mm. Personen met DNS hebben veelal een meer dan gemiddeld aantal naevi (> 50), waarbij het bonte beeld van wisselende afmetingen, vormen en bruintinten opvalt (figuur 4). Beslist niet alle afzonderlijke naevi in een dergelijk bont beeld zijn diagnosticeerbaar als ‘klinisch atypisch’: vele zijn papillomateuze naevi, dermale naevi of kleine banale naevi naevocellulares.

Voor de aanduiding ‘atypische naevus’ dienen uitsluitend niet al te sterk contrasterende wisselingen in intensiteit van bruintinten voor te komen. De aanwezigheid van roze, paars, grijs, wit of mengkleuren hiervan wijst sterk op melanoom. Zwarte partijen in een afwijking zijn lastig te beoordelen voor de clinicus en zullen daardoor sneller tot excisie leiden. Door gebruik te maken van een dermatoscoop krijgt men vaak van zeer donker gepigmenteerde naevi toch een goed beeld.

Voor de histopathologische diagnose voldoet de term ‘dysplastisch’: er is een toename van wanordelijk gerangschikte atypische cellen, melanocyten in dit geval.8 De histologische diagnose berust op een combinatie van 3 van de in het protocol genoemde 4 criteria (zie de appendix). Dysplastische naevi worden ook wel ‘precursorafwijkingen’ genoemd, waarbij het belangrijk is dat deze, ondanks (enige) histologische atypie, beschouwd dienen te worden als benigne. Als de patholoog tekenen van dysplasie in een naevus rapporteert, zijn re-excisies derhalve niet nodig. Incomplete excisies zijn echter wel ongewenst, omdat bij gedeeltelijke repigmentatie in littekenweefsel de beoordeling voor de clinicus bemoeilijkt wordt.

Risico op melanoom

De aanwezigheid van klinisch atypische naevi is één van de belangrijkste risicofactoren voor het melanoom. Bovendien zijn een positieve familieanamnese ten aanzien van melanoom en een melanoom in de eigen voorgeschiedenis risicofactoren, die vaak gecombineerd voorkomen met atypische naevi. Dit geldt evenzo voor het hebben van veel (normale) naevi. Atypische naevi worden gevonden bij ongeveer de helft van alle melanoompatiënten, terwijl ongeveer 10 van alle melanoompatiënten een naast familielid met melanoom heeft (gehad). Toch is het risico van een individu met één of twee atypische naevi (zonder melanomen in de familie) op een melanoom niet groot: het relatieve risico wordt geschat op 2-3 (ten opzichte van personen zonder atypische naevi).9 Hoewel hierover geen onderzoek is gepubliceerd, lijkt het aannemelijk dat het melanoomrisico hoger is naarmate een persoon meer atypische naevi heeft, door het beschikbaar zijn van meer doelwitcellen die autonoom kunnen ontaarden.

Eén of meer atypische naevi worden gezien bij 10 van de bevolking, maar vooral onder jong-volwassenen zijn frequenties van rond de 30 gemeld.10 Vijf of meer atypische naevi worden gezien bij 5 van de bevolking.10 In de richtlijn is arbitrair gekozen voor ? 3 atypische naevi als het fenotype waarbij melanoompreventie relevant lijkt. Deze keuze is waarschijnlijk aan de voorzichtige kant en nader onderzoek is gewenst, in verband met de hoeveelheid werk. Het melanoomrisico van een gendrager met familiair DNS benadert de 100, terwijl multipele melanomen optreden bij 30 van de gendragers. Het kan soms moeilijk zijn om in een FAMMM-syndroomfamilie alle gendragers met zekerheid aan hun fenotype te herkennen in verband met geringe penetrantie van het gen en soms zelfs non-penetrantie (15), waarbij weinig of geen naevi aanwezig zijn.

Bij de meeste DNS-FAMMM-families is DNA-diagnostiek nog niet mogelijk, gezien de betrokkenheid van nog onbekende genen. Voor DNA-diagnostiek is het op dit moment dan ook nog te vroeg. Het diagnosticeren van sporadischfamiliair DNS of FAMMM-syndroom is op dit moment dus slechts mogelijk op grond van anamnestische, klinische en histologische gegevens.

Beleidsadviezen

In de spreekkamer kan het protocol worden gereduceerd tot het verkrijgen van enkele anamnestische en klinische gegevens die als standaard zouden moeten gaan gelden bij de bepaling van het risico op melanoom en het beleid bij gepigmenteerde afwijkingen. Anamnestisch zal ten eerste duidelijk moeten worden of bij de patiënt zelf of bij zijn naaste familieleden (bloedverwanten) melanoom gediagnosticeerd is. Indien dit het geval is, kan de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, geïnformeerd door de initiatiefnemend arts na overleg met de contactpersoon uit de betreffende familie, de familie met ‘mogelijke DNS (FAMMM-syndroom)’ in kaart brengen en bevorderen dat individuele familieleden zich via hun huisarts onder medische controle stellen. (Bij de stichting is de folder ‘Het erfelijke dysplastische naevus syndroom’ verkrijgbaar. Het adres van de stichting is: Rijnsburgerweg 10, Poortgebouw, 2333 AA Leiden; tel. 071-5261955, fax 071-5212137.)

Bij het lichamelijk onderzoek worden, behalve de gepigmenteerde afwijking in kwestie, alle andere naevi bekeken en daarbij wordt het globale totale aantal, het aantal klinisch atypische naevi en de distributie ervan vastgelegd. Ook op handpalmen, voetzolen, billen, behaarde hoofd en genitalia kunnen atypische naevi aanwezig zijn die moeten worden gedocumenteerd voor de follow-up. Het is een goede gewoonte om de meest atypische naevus per patiënt op te zoeken en te noteren als een interne referentie. Bij een patiënt die voor het eerst komt met zeer veel atypische naevi, kan er behoefte bestaan aan het verifiëren van de klinische diagnose door de klinisch meest atypische naevus te excideren voor histopathologisch onderzoek. Op deze wijze kan tevens een goede samenwerking worden opgebouwd tussen de clinicus en de patholoog. De klinische diagnose ‘atypische naevus’ is geen indicatie voor excisie. Bij elk vermoeden van melanoom, bijvoorbeeld bij ‘instabiliteit’ in de vorm van jeuk, toegenomen roodheid, asymmetrische groei, pigmentverschuivingen et cetera, dient een afwijking onverwijld te worden geëxcideerd.2

Tenslotte is het van zeer groot belang dat uitgebreid voorlichting (mondeling en schriftelijk) wordt gegeven over omineuze voortekenen die kunnen optreden in naevi. In 97 van de melanomen bij DNS-patiënten betreft het een ‘superficieel spreidend melanoom’ dat zich ontwikkelt uit een atypische naevus. Elke door de patiënt opgemerkte verandering in een bestaande naevus, hetzij in symptomen, hetzij in klinisch aspect, dient te worden geëvalueerd. Omdat het a-prioririsico op melanoom bij DNS-patiënten zeer groot is, zal in zo'n geval vaak tot een diagnostische excisie worden overgegaan. In de consensustekst over het melanoom wordt hierop nader ingegaan.

Mede omdat zich de laatste drie decennia geen echte doorbraken hebben voorgedaan in de behandeling van het gemetastaseerde melanoom, is elke poging om te komen tot vroege diagnostiek en screening van risicogroepen bij voorbaat de moeite waard. Het patiëntenzorgprotocol en de toelichting erop in dit artikel zullen hier hopelijk aan bijdragen.

Appendix