Van gen naar ziekte; van CLN1, CLN2 en CLN3 naar neuronale ceroïdlipofuscinose

– The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL) are worldwide the most common lysosomal storage disorders of childhood. Clinical features often include progressive visual impairment, seizures, psychomotor deterioration, dementia, and premature death. Most NCL cases are caused by mutations in the CLN1, CLN2 and CLN3 genes, which play an essential role in lysosomal protein degradation. Laboratory diagnostics for a patient suspected of NCL should start with enzyme analysis in the case of INCL and LINCL and investigation of lymphocyte vacuolisation for JNCL. Diagnosis at the protein level is not available for JNCL, but CLN3 mutation analysis is possible. The carrier status of healthy relatives in families with known mutations in either CLN1, CLN2, CLN3 or CLN6 can be determined with certainty by mutation analysis.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:300-3

Inleiding

de ziekte

Neuronale ceroïdlipofuscinosen (NCL) zijn wereldwijd de meest voorkomende lysosomale stapelingsziekten bij kinderen. Op grond van vooral de aanvangsleeftijd van de ziekte kent men een onderverdeling in infantiele (INCL), laat infantiele (LINCL), juveniele (JNCL) en adulte neuronale ceroïdlipofuscinosen (ANCL) (tabel).1 Klinisch presenteren deze vormen zich meestal als neurodegeneratieve aandoeningen, die vaak gepaard gaan met een progressief verlies van gezichtsvermogen, epilepsie en stilstand in de psychomotore ontwikkeling, gevolgd door verlies van motorische vaardigheden, dementie en een vroegtijdige dood (zie de tabel).

De differentiaaldiagnose is vaak lastig, omdat sommige verschijnselen zich pas na enige tijd openbaren. Van oudsher kon het vermoeden van NCL bevestigd worden door elektronenmicroscopisch onderzoek van huid-, spier- of rectumbiopten. Verfijning van de diagnose berustte op de combinatie van aanvangsleeftijd, klinische verschijnselen en de stapelingspatronen in de lysosomen. De lysosomale stapelingspatronen zijn meestal kenmerkend voor de verschillende vormen: zwarte, korrelige patronen (granulaire osmiofiele…