Inleiding
de ziekte
De ziekte van Alzheimer is de frequentste oorzaak van dementie in de westerse samenleving en wordt gekenmerkt door een progressief verlies van de hogere cerebrale functies bij een intact bewustzijn. Geheugenverlies en inprentingsstoornissen lijken aanvankelijk op de voorgrond te staan. Daarbij treden stoornissen op in taalbegrip en taalgebruik. Verworven vaardigheden in handelen, het vermogen tot plannen, organiseren en abstraheren gaan verloren. Traagheid en afname van initiatief, verlies aan energie en depressie komen regelmatig voor. Daarnaast treden altijd motorische symptomen op, waarvan spierstijfheid en rigiditeit de belangrijkste zijn.
Neuropathologisch wordt de ziekte gekenmerkt door intracellulaire neurofibrillaire kluwens die hypergefosforyleerde vormen van het proteïne tau bevatten en door extracellulaire amyloïdeplaques. Amyloïdeplaques zijn voornamelijk opgebouwd uit het ?-amyloïdpeptide (?A), dat door proteolyse uit het ?A-precursorproteïne (APP) gekliefd wordt. Afhankelijk van de plaats van proteolyse kunnen de resulterende ?A-peptiden verschillen: de belangrijkste fragmenten zijn 40 (?40) of 42 (?A…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Rotterdam, december 2001,
Roos en Cruts concluderen onder meer dat risicopersonen in families met een bewezen mutatie in de preseniline-1- of preseniline-2-genen (PS1 en PS2) in aanmerking komen voor een presymptomatische screening voor deze mutatie (2001:2027-9). Wij willen daar de volgende kanttekeningen bij plaatsen.
Ten eerste is het voor de toekomstverwachting van het individu van belang de relatie tussen de risicofactor en de ziekte te kennen. Hoewel de penetrantie van mutaties in PS1 tot dusverre zeer hoog is gebleken, is deze in PS2 variabel.1 Daarnaast is ook voor PS1-mutaties de leeftijd van het begin van de ziekte variabel. De aanvangsleeftijd in een Nederlandse familie bekend met een PS1-mutatie varieert bijvoorbeeld van 29 tot 55 jaar. De zeldzaamheid van de meeste mutaties in de presenilinegenen bemoeilijkt het opzetten van specifieke leeftijdscurven. Het risico van de drager is daarmee niet eenvoudig door de klinisch geneticus te bepalen. Indien risicovoorspelling beperkt wordt tot een bewezen mutatie met een bekende verdeling in aanvangsleeftijd, worden valkuilen als de E318G-‘mutatie’, die na screening van controlepersonen veeleer een zeldzaam en niet aan de ziekte van Alzheimer gerelateerd polymorfisme bleek te zijn, voorkomen.2 Hiermee is echter het overgrote deel van de families met de ziekte van Alzheimer op jonge leeftijd uitgesloten, want slechts in 10% van deze families kan een mutatie in het PS1- of PS2-gen worden aangetoond.3
Tenslotte, zolang er geen preventie mogelijk is, hangt de kennis van dragerschap van een mutatie als een zwaard van Damocles boven het hoofd van de betrokkene.
Het moge duidelijk zijn dat wij de opmerking van Roos en Cruts over het screenen van risicopersonen in families met een bekende mutatie niet zonder meer onderschrijven. Bij de huidige stand van wetenschap, waarin preventieve en therapeutische mogelijkheden voor de ziekte van Alzheimer ontbreken, is het onzes inziens voorbarig om screening op mutaties voor deze ziekte standaard aan te bieden, zelfs aan families met een bewezen mutatie en vroege aanvangsleeftijd. Onzes inziens kan slechts in individuele gevallen en na zorgvuldige afweging hiervan worden afgeweken.
Sherrington R, Froelich S, Sorbi S, Campion D, Chi H, Rogaeva EA, et al. Alzheimer's disease associated with mutations in presenilin 2 is rare and variably penetrant. Hum Mol Genet 1996;5:985-8.
Dermaut B, Cruts M, Slooter AJ, Gestel S van, Jonghe C de, et al. The Glu318Gly substitution in presenilin 1 is not causally related to Alzheimer disease. Am J Hum Genet 1999;64:290-2.
Cruts M, Duijn CM van, Backhovens H, Broeck M van den, Wehnert A, Semeels S, et al. Estimation of the genetic contribution of presenilin-1 and -2 mutations in a population-based study of presenile Alzheimer disease. Hum Mol Genet 1998;7:43-51.
(Geen onderwerp)
Leiden, januari 2002,
Collega Croes et al. willen wij danken voor hun reactie en aanvulling betreffende de voorspellende diagnostiek bij risicodragers voor het PS1- en PS2-gen. In ons artikel wordt gesproken over ‘Screenen voor mutaties in PS1 en PS2 kan bijgevolg toegepast worden voor presymptomatische diagnostiek bij risicopersonen in families met een bewezen mutatie en een vroege aanvangsleeftijd’. Dat de mate van penetrantie van een dergelijk gen van groot belang is in deze procedure spreekt voor zich, maar het is goed dat hier nog te benadrukken. Een valkuil als de E318G-mutatie kan evenzeer voorkomen worden door segregatieanalyse en het screenen van voldoende controlechromosomen en door het verrichten van in-vitrostudies.
De aangedragen argumenten van de variabele beginleeftijd en het ontbreken van therapie worden niet door ons en de literatuur gesteund. Ook bij andere vormen van presymptomatische diagnostiek, zoals bij de ziekte van Huntington, spelen deze aspecten een belangrijke rol, maar ze leiden desalniettemin tot een regelmatige stroom van aanvragen van onderzoek naar de genetische status van risicodragers. Hierbij zijn belangrijke redenen de planning van de toekomst en de kinderwens. Dat dit slechts een minderheid van de risicodragers betreft, is bekend. Dat de vraag ook bij aandoeningen met mindere penetrantie zich zal gaan voordoen, is onvermijdelijk. Het is dan ook niet zo dat personen voor presymptomatische screening in aanmerking komen, maar dat bij de vraag naar presymptomatische diagnostiek er een genetische screening op de genoemde genen zal moeten plaatsvinden, om een adviesvrager zijn antwoord te geven, met alle beperkingen van de huidige kennis.