Van gen naar ziekte; mutaties in het SLC12A3-gen als oorzaak van het syndroom van Gitelman

- Gitelman’s syndrome is characterised by persistent hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalciuria (OMIM 263800). This rare autosomal recessive disorder is caused by renal Na⁺, Cl^–, K⁺ and Mg²⁺ wasting. Other typical features include hypocalciuria and an intact renal concentrating ability. Gitelman’s syndrome is caused by mutations in the SLC12A3 gene, encoding the thiazide-sensitive sodium-chloride co-transporter (NCC). NCC is located in the distal convoluted tubule of the kidney, a segment known to play an important role in active magnesium reabsorption in the nephron. The exact mechanisms underlying hypomagnesaemia and hypocalciuria in Gitelman’s syndrome are still poorly understood, but point to enhanced proximal Na⁺ and Ca²⁺ reabsorption and apoptosis of distal convoluted tubule cells.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1330-3

Inleiding

de ziekte

Het Gitelman-syndroom, ook wel het ‘familiaire hypokaliëmie-hypomagnesiëmiesyndroom’ genoemd (Online Mendelian Inheritance in Man, nummer 263800), werd voor het eerst beschreven in 1966 door Gitelman et al.1 Het is een autosomaal recessief overervende aandoening met als kenmerken de biochemische afwijkingen hypomagnesiëmie, hypokaliëmie en hypocalciurie. De eerste twee afwijkingen worden veroorzaakt door renaal Mg²⁺- en K⁺-verlies. De hypokaliëmie gaat meestal gepaard met een metabole alkalose. Gitelman-patiënten presenteren zich vanaf de leeftijd van 6 jaar, maar vaak wordt de diagnose pas op volwassen leeftijd gesteld.

Klinische verschijnselen van hypomagnesiëmie bestaan uit spierzwakte en perioden met spasmen in handen en voeten, met name tijdens koorts of wanneer extra magnesiumverlies optreedt, bijvoorbeeld ten gevolge van braken of diarree. Sommige patiënten klagen over chronische vermoeidheid. Het concentrerend vermogen van de nier is in principe ongestoord. Er is slechts 1 patiënt met het Gitelman-syndroom beschreven met een progressieve nierinsufficiëntie…