Van gen naar ziekte; leptine en adipositas

Inleiding

de ziekte

Er zijn 2 verwante kinderen (neef en nicht) beschreven met extreme adipositas, hyperfagie en hyperinsulinemie, die beiden een homozygote ‘frame shift’-mutatie (guaninedeletie in codon 133) hebben van het humane ob(‘obese’)-gen, die leidt tot congenitale deficiëntie van leptine (van het Griekse ‘leptos’ = dun).1 Twee leptinedeficiënte volwassenen uit een andere familie worden gekenmerkt door morbide adipositas, hyperfagie, insulineresistentie, hypogonadisme en infertiliteit en hebben een C?T-‘missense’-mutatie in codon 105.2 Defecten in de hypothalame leptinereceptor veroorzaken eenzelfde klinisch beeld.3

het gen

Het muizen-ob-gen werd in 1994 door Zhang en Friedman gekloneerd.4 Het humane ob-gen volgde kort daarna en is gelokaliseerd op chromosoom 7q31. Het omvat circa 20.000 basenparen, die samen 3 coderende exonen en 2 intronen vormen. Het ob-gen is evolutionair goed geconserveerd onder vertebraten, hetgeen suggereert dat het genproduct een fundamentele biologische functie heeft. Mutaties in het ob-gen leiden…