Uitingsvormen van Turner-syndroom

Herkenning van het syndroom van Turner kan ingewikkeld zijn door de variatie in klinische kenmerken.1 Er zijn vaak veel disciplines betrokken bij de zorg voor meisjes en vrouwen met dit syndroom, waaronder huisartsen, algemeen kinderartsen, jeugdartsen, kno-artsen, kindercardiologen, kinderendocrinologen, gynaecologen, internisten, klinisch genetici en dermatologen. In dit artikel bespreken wij verschillende uitingsvormen van het syndroom van Turner.

Patiënt A, een meisje van 10 jaar met in de voorgeschiedenis een pyelonefritis op 1-jarige leeftijd, wordt doorverwezen naar de polikliniek Kindergeneeskunde in verband met een kleine lengte (standaarddeviatiescore (SDS): -3,7). Ze was vanwege de pyelonefritis nog jaarlijks onder controle bij de kinderarts in een algemeen ziekenhuis. De kleine lengte was opgevallen bij een recente beoordeling door de GGD-arts.

Anamnestisch blijkt de patiënte al sinds lange tijd buikklachten te hebben met dunne ontlasting en overgevoeligheid voor koemelk en tarwe. Haar ouders hebben hiervoor een natuurgeneeskundig arts geconsulteerd. Bij navraag zou de patiënte na de geboorte kussentjes op handen en voeten en opwippende nagels hebben gehad. Bij lichamelijk onderzoek zien we enkele subtiele dysmorfieën aan de extremiteiten, zoals dysplastische en hyperconvexe nagels en korte vingers en tenen. Er is sprake van disproportie met relatief korte armen en benen en een lange romp (zithoogte-lengteratio: 0,582 (SDS: + 5,2).

Aanvullend onderzoek wordt ingezet. De patiënte blijkt het syndroom van Turner te hebben (monosomie 45,X) en daarnaast wordt bij algemeen bloedonderzoek coeliakie gediagnosticeerd. Bij echocardiografisch onderzoek wordt een bicuspide aortaklep gezien. De echo van de nieren is niet afwijkend. De patiënte begint met een glutenvrij dieet en een behandeling met groeihormoon, waarna er sprake is van inhaalgroei. Op 12-jarige leeftijd begint zij met puberteitsinductie. Zij heeft dan al een fraaie inhaalgroei laten zien.

Patiënt B, een meisje van 8 jaar met in de voorgeschiedenis recidiverende urineweginfecties en een adenotomie in verband met herhaaldelijke bovensteluchtweginfecties, wordt vanwege haar kleine lengte door de kinderarts onderzocht (SDS: -2,2). Hierbij wordt een mozaïek chromosomenpatroon gevonden (45,X/46,XY). Er is sprake van een vrouwelijk uitwendig geslacht en vrouwelijke genderidentiteit. Echografisch onderzoek van hart en nieren laat geen bijzonderheden zien en bloedonderzoek naar comorbiditeiten – waaronder schildklierafwijkingen en coeliakie – brengen geen afwijkingen aan het licht.

Op school ondervindt de patiënte problemen met rekenen, waarvoor zij extra begeleiding krijgt. De sociale aansluiting met andere kinderen is soms moeizaam en er is wisselend sprake van pestgedrag. Zij begint aan een behandeling met groeihormoon om de lengte te verbeteren en er wordt gerichte psychologische begeleiding ingezet. Binnenkort zal gonadectomie plaatsvinden in verband met de aanwezigheid van het Y-chromosomale materiaal en het risico op gonadoblastoom.

Patiënt C, een meisje van 10 jaar met in de voorgeschiedenis een coarctatio aorta en bicuspide aortaklep, voedingsproblemen – waarvoor zij begeleiding van een psycholoog krijgt – en ADHD, wordt verder onderzocht vanwege haar kleine lengte (SDS: -3,1). Eerder werd de kleine lengte geduid als passend bij de cardiale voorgeschiedenis en voedingsproblemen. Er blijkt sprake te zijn van het syndroom van Turner (45,X).

Bij nader inzien heeft de patiënte enkele milde dysmorfe kenmerken (brede thorax met wijduitstaande tepels, korte vierde metacarpalia en cubitus valgus). Verder aanvullend onderzoek – gehoor, nieren, bloed – brengt geen bijzonderheden aan het licht. Ze krijgt een behandeling met groeihormoon en zal zo nodig vanaf de leeftijd van 11-12 jaar beginnen met puberteitshormonen. De aandacht- en concentratieproblemen zijn momenteel voldoende onder controle met behulp van niet-medicamenteuze interventies.

Beschouwing

In deze drie casus hebben we laten zien hoe meisjes met het syndroom van Turner zich kunnen presenteren en dat het moeilijk kan zijn dit syndroom vroeg te diagnosticeren. In deze beschouwing gaan wij nader in op het belang van een tijdige diagnose.

Het syndroom van Turner, ook wel Turner-syndroom (TS) genoemd, is een chromosomale aandoening bij meisjes en vrouwen waarbij er één geslachtschromosoom ontbreekt in alle cellen (monosomie 45,X-karyotype) of een gedeelte van de cellen (mozaïek 45,X/46,XX-karyotype).2 Ook kan er sprake zijn van een structureel veranderd X-chromosoom – bijvoorbeeld een isochromosoom – of kan er een Y-chromosoom aanwezig zijn in een deel van de cellen.

Klinische kenmerken van Turner-syndroom

TS komt voor bij ongeveer 1 op de 2500 meisjes. Bijna alle meisjes en vrouwen hebben een kleine lengte en premature ovariële insufficiëntie. Dit wordt veroorzaakt door een vaak vroegtijdige uitputting van de ovariële reserve, wat leidt tot hypergonadotroop hypogonadisme. Andere klinische kenmerken komen in zeer wisselende mate voor (tabel 1). Een deel van de kenmerken, zoals de kleine lengte, cubitus valgus en recidiverende otitiden, is meest waarschijnlijk te verklaren door haplo-insufficiëntie van het ‘short stature homeobox containing gene’ (kortweg SHOX-gen), dat op het X-chromosoom ligt.

Tabel 1

Kenmerken en comorbiditeiten die kunnen optreden bij het syndroom van Turner[3]

Door de variatie in klinische kenmerken kan het moeilijk zijn om TS te herkennen en wordt de diagnose vaak vertraagd gesteld. Eén studie berekende een gemiddelde vertraging in de diagnose van 7,7 jaar, gebaseerd op een eerdere aanwezigheid van dysmorfe kenmerken of een lengte onder de 5e percentiel.4

Ook de casuïstiek van de beschreven patiënten illustreert dat het lastig kan zijn om het TS te herkennen, hoewel er vaak achteraf vanaf jonge leeftijd – vaak subtiele – aanwijzingen waren voor TS. Het kan daarbij bijvoorbeeld gaan om recidiverende kno-infecties (patiënt B), voedingsproblemen (patiënt C), psychosociale problematiek (patiënt B), comorbiditeiten passend bij TS, zoals congenitale hartafwijkingen of coeliakie (patiënt A, C), of milde dysmorfieën. Een duidelijk voorbeeld van de laatste categorie zijn het lymfoedeem en de afwijkende nagels net na de geboorte die achteraf beschreven worden bij patiënt A.

Tabel 2

Typische kenmerken en aanknopingspunten voor de diagnose ‘Turner-syndroom’

De kenmerken zijn weergegeven per levensfase*

Tabel 2 laat een overzicht zien van typische klinische kenmerken per levensfase. Er kunnen dus op vroege leeftijd al verscheidene signalen waargenomen worden die kunnen duiden op TS. Uiterlijke kenmerken die kunnen passen bij TS staan afgebeeld in de figuur.5

Figuur

Uitwendige kenmerken van het syndroom van Turner

Dysmorfie herkennen

Het herkennen van dysmorfieën kan lastig zijn en vraagt om veel ervaring. Een complicerende factor is dat dysmorfieën zeer gering of zelfs afwezig kunnen zijn, met name bij meisjes en vrouwen met een mozaïek karyotype, en dat zij in de loop der jaren kunnen veranderen in ernst en zichtbaarheid. Recent onderzoek laat zien dat artsen – ook kinderartsen – vaak onvoldoende kennis hebben van de belangrijkste symptomen die kunnen passen bij TS.6

Verbetering van kennis over dysmorfieën en andere comorbiditeiten waar TS mee gepaard kan gaan, kan helpen om vertraging in diagnostiek te voorkomen. Een voorbeeld hiervan zijn veelvuldige infecties op kno-gebied, die de arts op het spoor kunnen zetten van TS. Als de arts de diagnose TS vroegtijdig stelt, kunnen de infecties adequaat worden behandeld en kan gehoorschade worden voorkomen.7

Ook screening van meisjes met een kleine lengte of vertraagde puberteit op TS kan bijdragen aan een vroegtijdige diagnose. Volgens de richtlijn ‘Triage en diagnostiek van groeistoornissen bij kinderen’ van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde moet genetische diagnostiek op TS worden verricht – middels een karyogram of array-analyse – bij alle meisjes met een lengte-SDS < -2 of een lengte-SDS die ten minste 1,6 SD onder de ‘target height’-SDS ligt (dat is de SDS uitgaande van de lengte die op basis van de lengte van de ouders verwacht mag worden), ongeacht de aanwezigheid van dysmorfe kenmerken.8

Verder is ons advies om altijd chromosomenonderzoek te doen bij meisjes met aangeboren hartafwijkingen, zoals een bicuspide aortaklep of een coarctatie van de aorta. Uit recent onderzoek bleek dat 12,6% van de meisjes met een coarctatie van de aorta ook TS heeft, terwijl hier niet standaard op wordt gescreend.9 Ten slotte kan er in de toekomst een rol weggelegd zijn voor prenatale of neonatale screening op TS, bijvoorbeeld in de hielprikscreening. Daarvoor moeten wel betrouwbare screeningstechnieken en een adequaat follow-upprogramma voorhanden zijn.

Waarom is een vroege diagnose belangrijk?

Het is belangrijk om de diagnose ‘TS’ vroeg te stellen om verschillende redenen: tijdig kunnen beginnen met de behandeling met groeihormoon, op de juiste leeftijd beginnen met puberteitsinductie, comorbiditeit vroegtijdig opsporen en behandelen, psychosociale ondersteuning bieden en het risico op een maligne gonadoblastoom verkleinen. We gaan hier nader in op deze maatregelen.

Tijdige behandeling met groeihormoon

Meisjes en vrouwen met TS hebben meestal een kleine lengte. Gemiddeld is de eindlengte bij meisjes met TS 20 cm korter dan de verwachte lengte op basis van de lengte van de ouders. De behandeling met groeihormoon kan, afhankelijk van de lengte, beginnen vanaf de leeftijd van 4 of 6 jaar.

De lengtewinst die met groeihormoonbehandeling wordt gehaald is 5-10 cm boven de eindlengte zonder behandeling, afhankelijk van het moment waarop de behandeling begint. Hierbij leidt een vroegtijdig begin met groeihormoonbehandeling over het algemeen tot meer lengtewinst. Hoewel de behandeling met groeihormoon medisch gezien niet noodzakelijk is, kan een langere eindlengte wel degelijk van belang zijn, vanuit psychologisch maar ook vanuit praktisch oogpunt, bijvoorbeeld voor het autorijden.

Puberteitsinductie op een passende leeftijd

Hoewel de puberteit soms spontaan op gang komt, heeft meer dan 90% van de vrouwen met TS premature ovariële insufficiëntie en uiteindelijk hypergonadotroop hypogonadisme. Om een zo normaal mogelijke fysieke en psychosociale ontwikkeling mogelijk te maken, wordt geadviseerd vanaf de leeftijd van 11-12 jaar met oestrogeenbehandeling te beginnen. Het oestrogeen wordt met tabletten of pleisters toegediend.

Onderzoek heeft aangetoond dat een bij de leeftijd passend begin van de puberteitsinductie leidt tot meer zelfvertrouwen, betere sociale integratie en betere seksuele ontwikkeling.10 Als de puberteitsinductie op een latere of te late leeftijd begint, kan dat leiden tot een verminderde kwaliteit van leven en een lagere botdichtheid.

Vroegtijdige opsporing en behandeling van comorbiditeit

Hoewel comorbiditeiten aanleiding kunnen geven tot de diagnose ‘TS’, worden ze vaak pas opgespoord nadat deze diagnose gesteld is. Daarom wordt geadviseerd te screenen op hart- en nierafwijkingen door echografisch en audiologisch onderzoek te verrichten en laboratoriumonderzoek te doen naar de schildklierfunctie, leverfunctie, diabetes en coeliakie.

Ook bij de besproken patiënten bleek sprake te zijn van één of meer comorbiditeiten, zoals een bicuspide aortaklep (patiënt A en C) en coeliakie (patiënt A). Het is belangrijk hartafwijkingen, nierafwijkingen en oogproblemen, zoals strabismus, te monitoren en zo nodig te behandelen. Adequate behandeling van kno-infecties is belangrijk om gehoorschade te voorkomen.

Hypertensie is een veelvoorkomende comorbiditeit bij vrouwen met TS (tot bij 50% van de vrouwen), en is dan vaak al aanwezig op jonge leeftijd. De behandeling van hypertensie is een belangrijke factor om morbiditeit en mortaliteit op de lange termijn te voorkomen, zoals aortadissectie en ischemische hartziekte. Daarom is multidisciplinaire, levenslange follow-up van meisjes en vrouwen met TS geïndiceerd.

Psychosociale ondersteuning

Meisjes en vrouwen met TS hebben over het algemeen een normale intelligentie, maar psychosociale problemen komen wel vaker voor, zoals moeilijkheden in het aangaan van sociale en romantische relaties, gedragsproblemen en depressiviteit. Mede daarom is het belangrijk de diagnose ‘TS’ tijdig te stellen, zodat al vanaf jonge leeftijd geïnventariseerd kan worden of er sprake is van deze problemen. Het is belangrijk om ondersteuning te bieden wanneer deze problemen zich voordoen en om sociale contacten en zelfstandigheid te stimuleren.

Het is aan te bevelen om ouders in contact te brengen met een patiëntenvereniging (www.turnercontact.nl) wanneer de diagnose is gesteld. Lotgenotencontact heeft een positieve invloed op het welzijn en zelfvertrouwen van patiënten. Ook kunnen gecertificeerde ervaringscoaches worden ingezet die andere meisjes en vrouwen met TS kunnen begeleiden.

Risico op maligne gonadoblastoom bij meisjes met 45,X/46,XY

Meisjes met een 45,X/46,XY karyotype, zoals patiënt B, hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van een kwaadaardige kiemceltumor (gonadoblastoom). Deze kan ontstaan vanaf de leeftijd van 4 maanden, maar het risico wordt groter naarmate de kinderen ouder worden. Het is daarom belangrijk om deze meisjes goed op te volgen en eventueel een bilaterale gonadectomie te overwegen. Bij patiënten met een monosomie 45,X-karyotype in lymfocyten wordt aangeraden om een tweede weefsel te laten onderzoeken (bijvoorbeeld wangslijmvlies) om mozaïcisme met een cellijn met 46,XY-karyotype uit te sluiten.

Beste collega’s, het is van belang om het syndroom van Turner vroeg te diagnosticeren, hoewel het syndroom soms niet direct wordt herkend. Dysmorfieën kunnen subtiel of afwezig zijn en kunnen verschillen per leeftijdsgroep. Verbetering van kennis onder huisartsen, kinderartsen, jeugdartsen en kno-artsen over dysmorfieën en andere comorbiditeiten waar Turner-syndroom mee gepaard gaat, kan helpen om vertraging in de diagnostiek te voorkomen.

Door meisjes met een kleine lengte, specifieke cardiale voorgeschiedenis of vertraagde puberteit te screenen, kan de diagnose ‘Turner-syndroom’ eerder aan het licht worden gebracht. Een vroege diagnose kan bijdragen aan psychosociale steun voor de patiënt, het vinden van eventuele comorbiditeiten en aan een adequate behandeling.