Samenvatting
Doel
Onderzoeken van de uitkomsten ten aanzien van progressie en overleving van patiënten met klinisch niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom, behandeld met radicale prostatectomie.
Opzet
Prospectief, beschrijvend.
Plaats
Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afdeling Urologie, Rotterdam.
Methode
Van de 273 patiënten die tussen januari 1977 en december 1994 een radicale prostatectomie ondergingen in verband met klinisch niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom, werden gegevens verzameld over de klinische en biochemische progressie van de tumor en de (prostaatkankerspecifieke) overleving. De progressie en overleving na 5, 10 en 15 jaar werden berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode en het ‘proportional hazards’-model van Cox. Van pathologische variabelen met betrekking tot het radicale-prostatectomiepreparaat (tumorgrootte, regionale lymfkliermetastasen, vasculaire invasie, perineurale invasie, zaadblaasinvasie, positieve laterale en apicale snijvlakken, kapselperforatie, maligniteitsgraad) werd de prognostische betekenis voor progressie en overleving bepaald door uni- en multivariate analyse.
Resultaten
De berekende cumulatieve percentages voor klinische progressie na 5, 10 en 15 jaar waren respectievelijk 27, 53 en 63. Voor lokaal recidief waren deze percentages 11, 24 en 24 en voor metastasen op afstand 21, 41 en 53; voor biochemische progressie (alleen na 5 jaar) bedroeg het percentage 52. De overleving na 5, 10 en 15 jaar was respectievelijk 82, 63 en 55 en de prostaatkankerspecifieke overleving 92, 82 en 82. Alle onderzochte pathologische variabelen waren van prognostisch belang. De belangrijkste waren: vasculaire invasie (relatief risico (RR): 2,5), kapselperforatie (RR: 2,5), slecht gedifferentieerde tumor (RR: 1,8) en positieve laterale snijvlakken (RR: 1,6).
Conclusie
Radicale prostatectomie gaf goede resultaten wat betreft progressie en overleving bij patiënten met klinisch niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom.
artikel
Inleiding
Prostaatcarcinoom is na bronchuscarcinoom de meest frequent optredende maligne tumor bij mannen; prostaatcarcinomen maken 15,3 uit van alle maligne tumoren bij mannen in Nederland.1 In de afgelopen jaren is de incidentie van prostaatkanker in Nederland gestegen met 10;1 deze trend is ook in andere westerse landen waargenomen.2 De oorzaak hiervan is waarschijnlijk de toegenomen aandacht van artsen en patiënten voor prostaatcarcinoom en de introductie van de laboratoriumbepaling van prostaatspecifiek antigeen (PSA) in 1986, waardoor screening op prostaatkanker werd vergemakkelijkt. In Nederland loopt momenteel een onderzoek naar de waarde van screening op prostaatcarcinoom in Rotterdam.3 Tevens neemt het aantal gevallen van lokaal beperkt, niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom waarbij curatieve therapie mogelijk is toe,4 mogelijk ten gevolge van vroege detectie. Dit heeft geleid tot een sterke toename van het aantal radicale prostatectomieën: in ons land is dit aantal tussen 1990 en 1994 verveelvoudigd.5 Het steeg van 298 in 1990 tot 966 in 1995.6
In Nederland werd in 1992 bij 4915 mannen prostaatcarcinoom gediagnosticeerd; 2222 patiënten overleden in dat jaar aan prostaatkanker. De mortaliteit/incidentie-ratio was 0,45.1 Patiënten met lokaal beperkt, niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom die in een goede lichamelijke conditie zijn en een levensverwachting hebben van tenminste 10 jaar, zijn goede kandidaten voor het ondergaan van een radicale prostatectomie. Dit onderzoek beschrijft de resultaten wat betreft progressie en overleving van een groep patiënten die deze behandeling ondergingen en prospectief werden gecontroleerd.
patiënten en methode
Tussen januari 1977 en december 1994 waren 375 patiënten met klinisch een lokaal beperkt en niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom kandidaat voor het ondergaan van een radicale prostatectomie. Tijdens de lymfklierdissectie, welke aan deze operatie voorafgaat, werden bij 102 patiënten lymfkliermetastasen gevonden; deze patiënten ondergingen geen radicale prostatectomie, maar kregen hormonale therapie in verband met de systemische uitbreiding van hun prostaatkanker. Bij 9 andere patiënten met één microscopische lymfkliermetastase werd in verband met hun goede conditie en jonge leeftijd toch een radicale prostatectomie verricht. De mediane leeftijd van de 273 patiënten bij wie een radicale prostatectomie werd uitgevoerd was ten tijde van de operatie 64 jaar (uitersten: 45-75).
De preoperatieve stagering bestond uit een rectaal onderzoek, een prostaatbiopsie, prostaatechografie, een botscan, een CT-scan van het bekken en van het abdomen, en een bepaling van de alkalische-fosfataseactiviteit en van de PSA-waarde. De stagering werd verricht volgens de TNM-classificatie van 1992:7 bij 27 patiënten (10) werd het ziektestadium geclassificeerd als T1 (incidenteel gevonden tumor, ontdekt tijdens transurethrale resectie van de prostaat of bij biopsie naar aanleiding van een hoge PSA-waarde), bij 162 (59) als T2 (tumor binnen het prostaatkapsel), bij 83 (30) als T3 (tumor met doorbraak van het prostaatkapsel) en bij 1 patiënt (0,4) als T4 (vermoeden van tumordoorgroei in omliggende organen). De tumor was goed gedifferentieerd (G1) bij 68 patiënten (25), matig gedifferentieerd (G2) bij 161 (59) en slecht gedifferentieerd (G3) bij 44 (16).
Bij de operatie werd, na het verwijderen van de pelviene lymfklieren, de prostaat met kapsel en zaadblazen verwijderd, en er werd een anastomose aangelegd tussen de blaas en de urethra. Alle radicale-prostatectomiepreparaten werden pathologisch onderzocht en beoordeeld op de aanwezigheid van kapseldoorbraak van de tumor, positieve snijvlakken, zaadblaasinvasie door de tumor, perineurale invasie van de tumor en vasculaire invasie van tumorcellen; tevens werden het pathologische tumorstadium en de histologische maligniteitsgraad bepaald.
Postoperatief werden patiënten tijdens de eerste 2 jaren iedere 3 maanden gecontroleerd, tijdens de jaren 3 tot 5 iedere 6 maanden, en daarna eens per jaar. Bij iedere controle werd een rectaal onderzoek verricht en werden de alkalische-fosfataseactiviteit en de PSA-waarde bepaald. Botscans, CT-scans, prostaatechografieën en biopsieën werden alleen verricht als er aanwijzingen waren voor progressie. Er werd met een aanvullende behandeling begonnen als progressie aangetoond was. Alle gegevens werden prospectief verzameld en opgeslagen in een computerdatabase welke speciaal voor dit doel ontworpen was. De geëvalueerde variabelen waren: lokaal recidief, gedefinieerd als histologisch aangetoond tumorrecidief ter plaatse van de blaashals-urethra-anastomose; metastasen op afstand, aangetoond door middel van botscan, CT-scan of echografie; klinische progressie, gedefinieerd als de aanwezigheid van lokaal recidief en (of) metastasen op afstand; biochemische progressie, gedefinieerd als 2 achtereenvolgende PSA-waarden > 0,1 ?g/l; en overleving. Ter correctie voor sterfte door andere oorzaken werd ook de prostaatkankerspecifieke overleving bepaald. Deze werd verkregen door in de analyse de overlevingsduur als gecensureerd te beschouwen in geval van niet met prostaatkanker samenhangend overlijden.
Biochemische progressie werd geëvalueerd bij 173 patiënten welke regelmatig gevolgd werden sinds de introductie van de PSA-bepaling in 1986; alle andere variabelen werden geëvalueerd bij alle 273 patiënten.
Voor het berekenen van de cumulatieve progressiekansen en de cumulatieve overleving werd de Kaplan-Meier-methode gebruikt; de statistische significantie van verschillen werd berekend met de logranktoets. Voor de multivariate analyse van de mogelijke prognostische factoren werd gebruikgemaakt van het ‘proportional hazards’-model van Cox. De p-waarden ? 0,05 werden significant geacht.
resultaten
Progressie en overleving
De mediane follow-upduur voor de gehele groep was 49 maanden (uitersten: 1-206 maanden). Tijdens de follow-upperiode kregen 18 patiënten (7) lokaal recidief, 45 patiënten (16) metastasen op afstand en 12 patiënten (4) beide. Klinische progressie trad op bij 75 van de 273 patiënten (27), na een mediane tijd van 110 maanden (uitersten: 3-182). In de groep van 173 patiënten met regelmatige PSA-bepalingen tijdens de follow-upperiode trad bij 66 patiënten (38) biochemische progressie op na een mediane tijd van 58 maanden (uitersten: 2-84). Tijdens de follow-upperiode overleden 53 patiënten (19), van wie 19 (7) ten gevolge van prostaatkanker.
Met behulp van de geobserveerde progressie- en overlevingsgegevens werden via de Kaplan-Meier-methode de progressie- en overlevingspercentages na 5, 10 en 15 jaar berekend. De uitkomsten staan vermeld in tabel 1. Voor biochemische progressie is alleen het 5-jaarspercentage berekend, omdat de follow-upperiode bij deze patiënten te kort was om de berekening van betrouwbare percentages na 10 en 15 jaar mogelijk te maken. Bij patiënten die zowel klinische als biochemische progressie hadden, trad biochemische progressie als eerste op. De mediane tijd tussen het optreden van biochemische en klinische progressie was 56 maanden. In figuur 1 wordt de overleving van deze patiënten vergeleken met de verwachte overleving van Nederlandse mannen in dezelfde leeftijdscategorie in hetzelfde kalenderjaar. De 10-jaarsoverlevingskans bedroeg 62 en week niet veel af van de verwachte overlevingskans van 72.
Prognostische factoren bij pathologisch onderzoek
De frequentie van de pathologische variabelen en de resultaten van de univariate analyse voor het optreden van klinische en biochemische progressie en prostaatkankerspecifieke overleving in relatie tot deze variabelen staan vermeld in tabel 2. Alle geëvalueerde variabelen hadden apart beschouwd een statistisch significante invloed op het optreden van progressie en prostaatkankerspecifieke overleving, behalve de aanwezigheid van perineurale invasie en lymfkliermetastasen: deze variabelen hadden geen statistisch significante invloed op de kankerspecifieke overleving. De kankerspecifieke 10-jaarsoverleving was 97 voor patiënten met een lokaal beperkte tumor (pT
De multivariate analyse werd uitgevoerd voor klinische en biochemische progressie en voor kankerspecifieke overleving. Voor klinische progressie waren vasculaire invasie, kapselperforatie, slecht gedifferentieerde tumor en positieve laterale snijvlakken de belangrijkste prognostische factoren, met relatieve risico's (RR) voor progressie van respectievelijk 2,5, 2,5, 1,8 en 1,6. Voor biochemische progressie waren alleen vasculaire invasie en kapselperforatie statistisch significant (RR: respectievelijk 2,3 en 2,6) en voor kankerspecifieke overleving alleen vasculaire invasie en positieve laterale snijvlakken (RR: respectievelijk 2,7 en 2,5). Alle andere pathologische variabelen leverden geen additionele prognostische informatie. Figuur 2 toont de invloed van het aantal aanwezige ongunstige prognostische factoren (minimaal 0, maximaal 4) op de klinische progressie: er was een sterke toename van het progressiepercentage met een toenemend aantal risicofactoren.
beschouwing
Het stijgende aantal patiënten bij wie prostaatcarcinoom gediagnosticeerd wordt en de relatieve stijging van het aantal lokaal beperkte, niet-gemetastaseerde carcinomen waarvoor curatieve therapie in aanmerking komt, leidt tot een toename van het aantal radicale prostatectomieën. Vele urologen geven de voorkeur aan deze operatie als therapie voor patiënten met een goede conditie en een levensverwachting van tenminste 10 jaar (meestal wordt uitgegaan van een leeftijd onder de 70 jaar). Het vergelijken van therapieën voor prostaatkanker wordt bemoeilijkt doordat de verschillende groepen waarover gerapporteerd wordt vaak onderling verschillen wat betreft tumorstadium, maligniteitsgraad, fysieke conditie, leeftijd en andere prognostische factoren. Menon et al. vergeleken 2 ongeveer vergelijkbare groepen patiënten met prostaatkanker; de ene groep werd behandeld met radiotherapie, de andere onderging een radicale prostatectomie.8 Deze laatste groep vertoonde minder progressie en een betere algehele en kankerspecifieke overleving dan de groep behandeld met radiotherapie, voor alle tumorstadia en maligniteitsgraden. Prospectieve gerandomiseerde onderzoeken waarin beide therapieën worden vergeleken zijn helaas niet beschikbaar, zodat een definitief oordeel nog niet geveld kan worden.
Prostaatcarcinoom is vaak een relatief langzaam groeiende tumor, hetgeen betekent dat een lange follow-upperiode nodig is om het effect van de operatie op de overleving en de tumorvrije overleving vast te stellen. In dit onderzoek was de 15-jaarsoverleving 55 en de prostaatkankerspecifieke 15-jaarsoverleving 82. Deze uitkomsten zijn zeer goed te noemen, wanneer bedacht wordt dat de mediane leeftijd van deze patiëntengroep reeds 63,8 jaar was. De gemiddelde levensverwachting van een 65-jarige man in Nederland is 14 jaar.9 De patiënten die een radicale prostatectomie ondergingen wegens prostaatkanker hadden geen beduidend slechtere overleving dan Nederlandse mannen met dezelfde leeftijd. Het ging echter om een geselecteerde (overigens gezonde) groep. Verder waren er in deze groep veel patiënten met lokaal uitgebreide carcinomen (T3: 30), welke in de meeste klinieken geen radicale prostatectomie ondergaan,5 in verband met het vermeende hoge risico op recidief. Tevens bevatte deze groep een hoog percentage patiënten met slecht gedifferentieerde tumoren, hetgeen eveneens een ongunstige prognostische factor is.10 11 Radicale prostatectomie kan ook voor patiënten die tumoren met extracapsulaire uitbreiding hebben een zinvolle behandeling zijn, mits de tumor niet slecht gedifferentieerd is. Patiënten met T3G3-tumoren kregen snel progressie (90 na een follow-upduur van 2 jaar), terwijl patiënten met T3G1-2-tumoren geen statistisch significant slechtere prognose hadden dan patiënten met T2-tumoren.12 Dit is een belangrijke bevinding, omdat de klinische stagering weinig betrouwbaar is. In deze groep was sprake van onderstagering bij 51 (voornamelijk bij de T2-patiënten: 69) en van overstagering bij 8 (in de T3-groep bij 18). Slecht gedifferentieerde tumoren kwamen in deze groep voor bij 27 van de 83 patiënten met T3-tumoren (33) en bij 34 van de 190 patiënten met T
Een belangrijk chirurgisch-oncologisch principe is de resectie van een ruime marge van gezond weefsel rondom de tumor. Bij radicale resectie van de prostaat is dit niet mogelijk in verband met de omliggende structuren (rectum, blaas, symfyse). Dit verklaart het relatief grote aantal positieve snijvlakken: 34; in de literatuur varieert dit percentage van 7 tot 46.1314 De aanwezigheid van positieve snijvlakken is een statistisch significant ongunstige prognostische factor voor het optreden van progressie. 15 Momenteel krijgen patiënten van wie de prostatectomiepreparaten positieve snijvlakken hebben adjuvante radiotherapie in trialverband; in de hier beschreven groep ondergingen de patiënten geen adjuvante therapie. Er is een statistisch significante samenhang tussen het optreden van kapselperforatie en positieve snijvlakken.15 Ook bij patiënten met kapselperforatie (pT3) zijn echter radicale resectie en goede tumorcontrole mogelijk, zodat deze patiënten niet bij voorbaat mogen worden uitgesloten van de mogelijkheid van een radicale operatie.12 Perineurale invasie is uitbreiding van de tumor langs de schede van de neurovasculaire bundel tot buiten de prostaat; soms is dit de enige vorm van kapseldoorbraak.16 De uitbreiding van de kapselperforatie is belangrijk voor de prognose: bij duidelijke extracapsulaire uitbreiding is het risico op progressie groter dan wanneer slechts enkele tumorcellen buiten de prostaat groeien.17 Dit verklaart waarom perineurale invasie een minder belangrijke prognostische factor is dan kapselperforatie.
Op zichzelf beschouwd is zaadblaasinvasie een statistisch significante ongunstige prognostische factor voor progressie: na 10 jaar was bij 80 van de patiënten met zaadblaasinvasie klinische progressie opgetreden, terwijl dit bij 39 van de patiënten zonder zaadblaasinvasie het geval was. In de multivariate analyse daarentegen gaf zaadblaasinvasie geen aanvullende prognostische informatie. De prostaatkankerspecifieke overleving na 10 jaar was 69 bij patiënten met en 89 bij patiënten zonder zaadblaasinvasie. Deze getallen komen overeen met de resultaten gevonden door Stein et al.: dezen vonden een prostaatkankerspecifieke 10-jaarsoverleving van 63 bij patiënten met zaadblaasinvasie.18
Vasculaire invasie is een weinig gerapporteerde pathologische variabele. Alleen Bahnson et al. rapporteerden over de prognostische betekenis van vasculaire invasie: er was een 4 maal zo hoog risico op het optreden van progressie als vasculaire invasie aanwezig was.19 In het huidige onderzoek was vasculaire invasie de belangrijkste prognostische factor voor het optreden van klinische en biochemische progressie en voor de prostaatkankerspecifieke overleving. Vasculaire invasie treedt op in de nabijheid van de tumor en is tijdens het routinematige onderzoek van het radicale-prostatectomiepreparaat goed te bepalen. Hiervoor zijn geen bijzondere kleuringen of bewerkingen nodig, zodat hieraan geen extra kosten verbonden zijn en de pathologische verslaglegging niet langer duurt. Vasculaire invasie zou daarom routinematig gerapporteerd moeten worden.
Bij 27 patiënten waren lymfkliermetastasen aanwezig (10). In alle gevallen was er één enkele microscopische metastase. Bij 9 patiënten werd deze peroperatief geconstateerd tijdens het vriescoupeonderzoek, bij 18 patiënten werden deze metastasen gevonden tijdens de postoperatieve pathologische evaluatie. Bij de 9 patiënten bij wie de metastase werd gevonden voordat begonnen werd met de radicale prostatectomie, werd tot radicale prostatectomie besloten op grond van de goede conditie en de jonge leeftijd. Er was echter een statistisch significant verschil in zowel klinische als biochemische progressie tussen de patiënten met en die zonder lymfkliermetastasen: bij degenen met lymfkliermetastasen was de klinische progressie na 5 jaar 48 en de biochemische progressie 94, bij de patiënten zonder metastasen waren deze getallen 25 en 46. De prostaatkankerspecifieke overleving na 10 jaar was echter voor beide groepen 82. Hierbij moet bedacht worden dat deze patiënten een geselecteerde groep vormden en dat verschillen nog zichtbaar kunnen worden na verdere follow-up.
De complicaties welke samenhangen met radicale prostatectomie werden reeds eerder gerapporteerd; het ging daarbij om een groep van 188 patiënten die ook deel uitmaakten van de hier beschreven onderzoeksgroep.20 De postoperatieve sterfte was 1 en bij 43 van de patiënten traden één of meer complicaties op. Wondinfectie en lymfdrainage (via de wonddrain) langer dan 2 weken waren de meest frequente complicaties (beiden 17). De complicaties op langere termijn waren stenose van de anastomose (32; meestal verdween deze complicatie na één of meerdere dilataties), incontinentie (12 na een jaar postoperatief; bij de helft van deze patiënten verdween de incontinentie na implantatie van een artificiële sfincter) en impotentie (57 van de patiënten die preoperatief potent waren). Er was een duidelijk dalende tendens in het optreden van complicaties met het toenemen van de ervaring met de operatie.
conclusies
De prognose van patiënten met klinisch niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom die in één centrum (Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt) behandeld werden met een radicale prostatectomie was als goed te beschouwen. Deze operatie gaat gepaard met een acceptabele sterfte en morbiditeit. De pathologische variabelen welke bepaald werden bij het radicale-prostatectomiepreparaat gaven belangrijke prognostische informatie. De belangrijkste ongunstige prognostische factoren waren: vasculaire invasie, kapselperforatie, positieve snijvlakken en slecht gedifferentieerd carcinoom.
Literatuur
Andel JP van, Benraadt J, Damhuis RAM, GimbrèreCHF, Kok MWE de, Oostindiër M, et al. Incidence of cancer in theNetherlands, 1992. Fourth report of the Netherlands Cancer Registry. Utrecht:SIG Zorginformatie, 1995.
Lu-Yao GL, McLerran D, Wasson J, Wennberg JE. Anassessment of radical prostatectomy. Time trends, geographic variations, andoutcomes. The Prostate Patient Outcomes Research Team. JAMA1993;269:2633-6.
Schröder FH, Denis LJ, Kirkels W, Koning HJ de,Standaert B. European randomized study of screening for prostate cancer.Progress report of Antwerp and Rotterdam pilot studies. Cancer 1995;76:129-34.
Mettlin C, Murphy GP, Menck H. Trends in treatment oflocalized prostate cancer by radical prostatectomy: observations of theCommission on Cancer National Cancer Database, 1985-1990. Urology1994;43:488-92.
Visser O, Horenblas S. Incidentie en behandeling vanprostaatcarcinoom in de regio van het Integraal Kankercentrum Amsterdam,1989-1994. Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2627-31.
Dijkman GA, Kamst NL, Groot RRM de. Urologie, grote lijnen1986-1995. Utrecht: SIG Zorginformatie, 1996:21.
International Union against Cancer. TNM classification ofmalignant tumours. 4th ed., 2nd. rev. New York: Springer, 1992.
Menon M, Parulkar BG, Baker S. Should we treat localizedprostate cancer? An opinion. Urology 1995;46:607-16.
Centraal Bureau voor de Statistiek. Statistisch jaarboek1994. 's-Gravenhage: SDU, 1994.
Partin AW, Lee BR, Carmichael M, Walsh PC, Epstein JI.Radical prostatectomy for high grade disease: a reevaluation 1994. J Urol1994;151:1583-6.
Ohori M, Goad JR, Wheeler TM, Eastham JA, Thompson TC,Scardino PT. Can radical prostatectomy alter the progression of poorlydifferentiated prostate cancer? J Urol 1994;152(5 Pt 2):1843-9.
Ouden D van den, Davidson PJ, Hop W, Schröder FH.Radical prostatectomy as a monotherapy for locally advanced (stage T3)prostate cancer. J Urol 1994;151:646-51.
Eggleston JC, Walsh PC. Radical prostatectomy withpreservation of sexual function: pathological findings in the first 100cases. J Urol 1985;134:1146-8.
Jones EC. Resection margin status in radical retropubicprostatectomy specimens: relationship to type of operation, tumor size, tumorgrade and local tumor extension. J Urol 1990;144:89-93.
Ouden D van den, Bentvelsen FM, Boeve ER, SchröderFH. Positive margins after radical prostatectomy: correlation with localrecurrence and distant progression. Br J Urol 1993;72:489-94.
Villers A, McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA.The role of perineural space invasion in the local spread of prostaticadenocarcinoma. J Urol 1989;142:763-8.
Epstein JI, Carmichael MJ, Pizov G, Walsh PC. Influenceof capsular penetration on progression following radical prostatectomy: astudy of 196 cases with long-term followup. J Urol 1993;150:135-41.
Stein A, deKernion JB, Smith RB, Dorey F, Patel H.Prostate specific antigen levels after radical prostatectomy in patients withorgan confined and locally extensive prostate cancer. J Urol 1992;147(3 Pt2):942-6.
Bahnson RR, Dresner SM, Gooding W, Becich MJ. Incidenceand prognostic significance of lymphatic and vascular invasion in radicalprostatectomy specimens. Prostate 1989;15:149-55.
Davidson PJ, Ouden D van den, Schröder FH. Radicalprostatectomy: prospective assessment of mortality and morbidity. Eur Urol1996;29:168-73.
Reacties