Samenvatting
- Trombotische microangiopathie is een ernstig en acuut ziektebeeld en wordt gekenmerkt door de combinatie van trombocytopenie, hemolytische anemie met negatieve directe antiglobulinetest, en fragmentocyten in de bloeduitstrijk.
- De aandoening kan op zichzelf staan, maar kan ook vóórkomen bij verscheidene onderliggende aandoeningen. De belangrijkste oorzaken zijn trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch-uremisch syndroom.
- Met meting van de activiteit van het Von Willebrand-factorklievend protease lijkt thans onderscheid mogelijk tussen de verschillende oorzaken van trombotische microangiopathie, al moeten de sensitiviteit en de specificiteit van deze bepaling nog worden opgehelderd.
- In geval van hemolytisch-uremisch syndroom zonder diarree dient naar infectieuze foci buiten de tractus gastro-intestinalis gezocht te worden, eventueel met een polymerasekettingreactie met specifieke primers voor detectie van de 2 verschillende verotoxinegenen.
- Behandeling met plasmaferese heeft de sterfte van patiënten met trombotische trombocytopenische purpura verlaagd van 90 naar 10-25. Aangezien patiënten vooral gebaat zijn met snelle start van behandeling en de diagnostiek vooralsnog enkele dagen duurt, wordt geadviseerd om bij twijfel over de oorzakelijke diagnose initieel plasmavervangende therapie toe te passen bij alle patiënten met trombotische microangiopathie.
artikel
Trombotische microangiopathie is een ernstig en acuut ziektebeeld waarbij meerdere orgaansystemen betrokken kunnen raken en waarbij neurologische en/of nefrologische stoornissen vaak op de voorgrond staan. Afhankelijk van het onderliggend lijden bedraagt de sterfte onbehandeld meer dan 90. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door de combinatie van trombocytopenie, hemolytische anemie met negatieve directe antiglobulinetest, en in de bloeduitstrijk karakteristieke kapotte erytrocyten oftewel fragmentocyten (figuur). Ook koorts kan aanwezig zijn. Bij trombotische trombocytopenische purpura (TTP) overheersen neurologische verschijnselen en bij hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) nierfunctiestoornissen. Tussen beide syndromen bestaat echter een aanzienlijke overlap, zodat beter gesproken kan worden van trombotische microangiopathie.1
Trombotische microangiopathie moet onderscheiden worden van een gecombineerde auto-immune hemolytische anemie en trombocytopenie (syndroom van Evans). Dit kan doordat bij trombotische microangiopathie de directe antiglobulinetest (Coombs-test) negatief is. Deze test dient om vast te stellen of autoantistoffen op de erytrocyten aanwezig zijn, gericht tegen antigenen op de membraan. Bij deze test worden antistoffen tegen humaan IgG aan gewassen erytrocyten toegevoegd, waarna door binding met eventueel aanwezige IgG-autoantistoffen agglutinatie ontstaat. Bij ernstig zieke patiënten kan het moeilijk zijn trombotische microangiopathie te onderscheiden van sepsis met diffuse intravasale stolling. Deze laatste aandoening gaat veelal gepaard met verlenging van globale stollingstijden (zoals protrombinetijd (PTT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)) ten gevolge van verbruik van stollingsfactoren.
Trombotische microangiopathie kan op zichzelf staan, maar kan ook vóórkomen bij verscheidene onderliggende aandoeningen. Kennis van het ziektebeeld en de bijbehorende differentiaaldiagnose is met name klinisch relevant omdat direct therapeutisch handelen levensreddend kan zijn. Daarnaast zijn de prognose en de therapie van de verschillende aandoeningen verschillend. Door nieuwe laboratoriumbepalingen lijkt men de laatste jaren in staat de verschillende ziektebeelden beter te onderscheiden. De oorzaken van trombotische microangiopathie zijn samengevat in de tabel. In dit artikel zullen wij deze nader bespreken.
idiopatische trombotische trombocytopenische purpura
De term ‘idiopatische trombotische trombocytopenische purpura’ of ‘ziekte van Moschcowitz’ wordt gebruikt voor patiënten die zich presenteren met trombotische microangiopathie zonder dat er een duidelijk onderliggend lijden wordt gevonden. Klassiek presenteren deze patiënten zich met voornamelijk neurologische symptomen waarbij vaak veranderingen in de mentale toestand worden gezien en minder vaak focale neurologische afwijkingen zijn beschreven. Nierfunctiestoornissen staan minder op de voorgrond, maar komen soms wel voor.
Recent is meer inzicht gekomen in de pathogenese van TTP. Er blijkt een sterk verminderde activiteit van het Von Willebrand-factor(vWF)-klievend protease.2 3 Dit is een metalloprotease dat lange Von Willebrand-multimeren afbreekt tot monomere subunits. Al langer was bekend dat bij TTP ongewoon lange Von Willebrand-multimeren circuleren. Ze binden aan trombocyten, die hierdoor aggregeren en hun inhoud uitstoten. Dit leidt tot trombocytopenie en microangiopathie. De verminderde activiteit kan zijn veroorzaakt door genetische deficiëntie van het protease (de uiterst zeldzame familiaire TTP) of door een IgG-autoantistof.4 Met deze bevinding lijkt thans onderscheid mogelijk tussen TTP en HUS waarbij een normale activiteit van het vWF-klievend protease gevonden wordt. Bij een kleine groep HUS-patiënten bleek het protease echter ook verminderd actief.2 Tevens is vermindering van activiteit beschreven bij andere aandoeningen, waardoor de bepaling niet specifiek lijkt. Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat bij idiopatische TTP de proteaseactiviteit vaak volledig afwezig is.15 16 Grote prospectieve studies zijn nodig om de sensitiviteit en de specificiteit van deze bevinding op te helderen. Het onderzoek naar proteaseactiviteit is tegenwoordig mogelijk bij dr.R.Fijnheer, internist-hematoloog, laboratorium Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht.8 Overigens bestaat ook een vorm van familiaire TTP waarbij een normaal vWF-klievend protease wordt gevonden. Bij deze groep wordt een verlaagd C3 gevonden ten gevolge van factor-H-deficiëntie.17
De behandeling van TTP met plasmaferese wordt reeds meer dan 20 jaar toegepast en heeft de sterfte verlaagd van 90 tot 10-25.5 6 Door de bevinding van het al dan niet antistofgemedieerde deficiënte protease lijkt thans een rationale te zijn gevonden voor deze behandeling. Immers, een aanwezige autoantistof wordt weggevangen en met vers plasma wordt functioneel protease aangeboden. Bij een normale proteaseactiviteit lijkt plasmaferese dan ook niet zinvol. Ook het gunstige effect van immuunsuppressiva teneinde (auto)antistofsynthese te remmen lijkt hiermee verklaard. Behoudens onderzoek naar de effectiviteit van plasmaferese zijn vooralsnog geen grote gerandomiseerde prospectieve studies bekend voor de exacte behandeling van TTP.18 In Nederland worden patiënten met TTP behandeld volgens een landelijk protocol met dagelijkse plasmawisselingen. Tevens wordt direct met prednison 2 mg/kg lichaamsgewicht/dag gestart. Bij een goede respons wordt na een week de behandeling afgebouwd. Bij recidiverende TTP wordt naast prednison ook azathioprine gegeven. Een alternatief voor azathioprine is vincristine eenmaal per week. Bij falen van therapie kan splenectomie worden overwogen.19 Onlangs is het gen voor het vWF-klievend protease gevonden.20 De verwachting is dat het hierdoor binnenkort mogelijk wordt recombinant protease te produceren en zo een eenvoudige, gerichte behandeling te geven.
toxinegeïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom
HUS wordt gekarakteriseerd door hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen. Het vóórkomen van andere symptomen, met name neurologische, indiceert dat de ziekte niet tot de nier beperkt is.21 Alhoewel HUS wordt gezien bij verschillende infectieuze aandoeningen, wordt deze toxinegemedieerde ziekte meestal voorafgegaan door hemorragische gastro-enteritis, veroorzaakt door verotoxineproducerende Escherichia coli. De ziekte komt voornamelijk bij kinderen voor en is de belangrijkste oorzaak van acute nierinsufficiëntie op de kinderleeftijd.22
Inmiddels zijn verschillende verotoxineproducerende E. coli-serotypen bekend. HUS komt het frequentst voor bij besmetting met het in epidemieën voorkomende serotype O157:H7. De belangrijkste oorzaak van besmetting bij de mens is consumptie van besmet dierlijk voedsel, waarbij vooral besmette hamburgers berucht zijn.23 Na besmetting kan het verotoxine de darmwand passeren en het wordt waarschijnlijk via granulocyten naar de nier vervoerd. Daar heeft het een hoge affiniteit voor receptoren op endotheel van de arteriolae en glomeruli van de nier, waardoor microangiopathie ontstaat.24
Hoewel dit zeldzaam is, kan HUS ook ontstaan na een urineweginfectie en bij elke patiënt met microangiopathie en gelijktijdige infectie dient verotoxinegemedieerde HUS dan ook te worden overwogen.25 26 Indien E. coli O157:H7 niet wordt gevonden, moet aanvullend onderzoek naar verotoxineproductie plaatsvinden. Dit is mogelijk met een polymerasekettingreactie (PCR) met specifieke primers voor detectie van de twee verschillende verotoxinegenen.27
De prognose bij kinderen is doorgaans gunstig, maar bij volwassenen is de sterfte hoog. De behandeling van verotoxinegeïnduceerde HUS is symptomatisch. Het gebruik van antibiotica lijkt HUS te induceren, vermoedelijk door het vrijkomen van verotoxine.28 Het nut van plasmaferese is omstreden, maar deze behandeling lijkt bij volwassenen wel zinvol te kunnen zijn.7 Zolang de diagnose niet vaststaat, moet plasmaferese geïnitieerd worden om eventuele idiopatische TTP te behandelen. Van andere therapieën, zoals immuunglobulinen, is het effect nooit aangetoond.
microangiopathie na chemotherapie en beenmergtransplantatie
Het na chemotherapie optreden van microangiopathische hemolytische anemie kan beschouwd worden als een late vorm van endotheeltoxiciteit. Het cytostaticum dat veruit het frequentst de oorzaak is van trombotische microangiopathie is mitomycine. In een overzicht van 85 patiënten met kanker bij wie de diagnose ‘trombotische microangiopathie’ gesteld werd, bleken er 84 met dit middel behandeld te zijn, al dan niet in combinatie met andere cytostatica.29 Er is een relatie met de dosis en de aandoening treedt gemiddeld 75 dagen (uitersten: 1 week-15 maanden) na de laatste toediening op.
De laatste jaren wordt in toenemende mate microangiopathie na stamceltransplantatie gemeld.30 31 Ook hier bestaat er vaak een intrigerend en onverklaard symptoomvrij interval van 5 tot 6 maanden tussen transplantatie en eerste verschijnselen van microangiopathie. Bij de meeste, maar niet bij alle, stamceltransplantatiepatiënten maakte totalelichaamsbestraling deel uit van de ablatieve therapie. Naast de bestraling wordt ook gebruik van ciclosporine voor de preventie van ‘graft versus host’-ziekte als risicofactor voor het ontstaan van het syndroom genoemd. Ciclosporine kan ook bij niertransplantatiepatiënten HUS veroorzaken.32 Een andere mogelijkheid is dat graft-versus-hostziekte door directe schade aan endotheel microangiopathie veroorzaakt. De frequentie van trombotische microangiopathie na beenmergtransplantatie is laag en ligt tussen 1 voor HLA-identieke broer- of zusdonatie tot 6 voor gematchte onverwante transplantatie.31
Voor de trombotische microangiopathie die optreedt na chemotherapie en transplantatie bestaat geen algemeen erkende en werkzame therapie. Naar analogie van de behandeling van TTP werden plasmaferese en toediening van vers bevroren plasma toegepast, maar deze bleken niet succesvol. Recent is inderdaad aangetoond dat de activiteit van vWF-klievend protease bij deze patiënten niet verlaagd is. Bij de behandeling van HUS dat ontstaat na chemotherapie met mitomycine wordt succes gemeld van immunoperfusie over een proteïne-A-kolom.31 Andere behandelingen welke worden toegepast, zijn corticosteroïden, hoge doses intraveneus immuunglobuline en vincristine. De pathofysiologische basis voor de meeste van deze behandelingen ontbreekt, maar soms wordt wel gunstig effect van een van deze therapieën gezien. De sterfte van trombotische microangiopathie na chemotherapie is variabel en ligt tussen 0 en 86.30 31
microangiopathie bij gemetastaseerde maligniteiten
Microangiopathie kan vóórkomen bij maligniteiten, met name bij gemetastaseerd maagcarcinoom, maar ook bij borst-, colon-, kleincellig long- en prostaatcarcinoom, ook bij patiënten die geen chemotherapie hebben gehad. De oorzaak is onbekend. Naast nierinsufficiëntie en neurologische verschijnselen treedt frequent longoedeem op. Ook hier is het nut van plasmaferese niet aangetoond en heeft de aandoening (ook door het onderliggend lijden) een slechte prognose.9
medicamenteus geïnduceerde microangiopathie
Behalve voor chemotherapeutica is ook voor de trombocytaggregatieremmers ticlopidine en clopidogrel een duidelijk verband met microangiopathie gevonden.33 34 De aandoening lijkt niet samen te hangen met directe antiplaatjesactiviteit, maar lijkt te worden veroorzaakt door een verminderde activiteit van vWF-klievend protease ten gevolge van autoantistofvorming, net zoals bij idiopatische TTP.10 Met kortdurende plasmaferese en na staken van de medicatie is snelle remissie beschreven.1
De stof kinine kan naast auto-immuuntrombocytopenie ook microangiopathie veroorzaken, vermoedelijk door kinineafhankelijke antistoffen tegen erytrocyten, granulocyten en glycoproteïne-Ib-IX en -IIb-IIIa op trombocyten. Kinine wordt gebruikt in geneesmiddelen tegen spierkrampen, maar ook in dranken als tonic, gin en bitter lemon en in verscheidene ‘geneeskrachtige’ plantenextracten. De aandoening gaat gepaard met ernstige nierinsufficiëntie, maar de prognose is goed als vroeg wordt begonnen met plasmaferese.11 12
overige vormen van microangiopathie
Systeemziekten
Bij bepaalde systeemaandoeningen, zoals bij systemische lupus erythematodes en antifosfolipidesyndroom, komt ook microangiopathie voor. Onderscheid met idiopatische TTP is moeilijk en ook hier lijkt plasmaferese, zeker als initiële therapie, zinvol.13 14
HIV-infectie
Gezien het toenemend aantal beschreven casussen lijkt er een samenhang te bestaan tussen HIV en trombotische microangiopathie. Het mechanisme is nog niet opgehelderd en de aandoening gaat gepaard met een hoge sterfte. Over de plaats van plasmaferese in de behandeling bestaat geen duidelijkheid.35
Maligne hypertensie
Reversibele microangiopathie kan worden gezien bij maligne hypertensie. Het berust waarschijnlijk op directe vaatschade waarna door verhoogde schuifweerstand (‘shear stress’) fibrineproductie en trombocytaggregatie ontstaan. Door (medicamenteuze) daling van de bloeddruk verdwijnt de microangiopathie.36 Voor de volledigheid willen wij nog vermelden dat vormen van microangiopathie ook kunnen worden gezien tijdens zwangerschap, zoals klassieke TTP, maar ook het verwante HELLP-syndroom (‘hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets’). Deze vallen echter buiten het bestek van dit overzichtsartikel.
conclusie
De combinatie van een direct antiglobulinenegatieve (‘Coombs-negatieve’) hemolytische anemie en trombocytopenie wijst op het bestaan van trombotische microangiopathie. Deze diagnose wordt bevestigd als er fragmentocyten in de bloeduitstrijk te zien zijn. Het tijdig herkennen ervan en derhalve tijdig starten van therapie kan levensreddend zijn. Met de bepaling van de activiteit van vWF-klievend protease lijkt thans onderscheid mogelijk tussen verscheidene ziektebeelden die aan het beeld ten grondslag kunnen liggen. Mogelijk kan met deze test worden bepaald of plasmaferese zinvol lijkt, maar dit moet in gerandomiseerde studies worden onderzocht. Aangezien patiënten vooral gebaat zijn met snelle start van behandeling en de diagnostiek vooralsnog enkele dagen duurt, adviseren wij om bij twijfel initieel plasmavervangende therapie toe te passen bij alle patiënten met trombotische microangiopathie.
Literatuur
Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thromboticmicroangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenicpurpura. Kidney Int 2001;60:831-46.
Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA,Brenner B, et al. Von Willebrand factor-cleaving protease in thromboticthrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med1998;339:1578-84.
Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrandfactor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N EnglJ Med 1998;339:1585-94.
Gerritsen HE, Turecek PL, Schwarz HP, Lammle H, Furlan M.Assay of von Willebrand factor (vWF)-cleaving protease based on decreasedcollagen binding affinity of degraded vWF: a tool for the diagnosis ofthrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Thromb Haemost1999;82:1386-9.
Kappers-Klunne MC, Meulen JH van der, Holdrinet RS, Meer Jvan der, Wijermans PW, Brand A. Trombotische trombocytopenische purpura in 13Nederlandse centra: behandeling en beloop.Ned Tijdschr Geneeskd1997;141:1192-6.
George JN. How I treat patients with thromboticthrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood2000;96:1223-9.
Dundas S, Murphy J, Soutar RL, Jones GA, Hutchinson SJ,Todd WT. Effectiveness of therapeutic plasma exchange in the 1996 LanarkshireEscherichia coli O157:H7 outbreak. Lancet 1999;354:1327-30.
Plas RM van der, Schiphorst ME, Huizinga EG, Hene RJ,Verdonck LF, Sixma JJ, et al. Von Willebrand factor proteolysis is deficientin classic, but not in bone marrow transplantation-associated, thromboticthrombocytopenic purpura. Blood 1999;93:3798-802.
Gordon LI, Kwaan HC. Thrombotic microangiopathymanifesting as thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndromein the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999;25:217-21.
Tsai HM, Rice L, Sarode R, Chow TW, Moake JL. Antibodyinhibitors to von Willebrand factor metalloproteinase and increased bindingof von Willebrand factor to platelets in ticlopidine-associated thromboticthrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2000; 132:794-9.
McDonald SP, Shanahan EM, Thomas AC, Roxby DJ, BeroukasD, Barbara JA. Quinine-induced hemolytic uremic syndrome. Clin Nephrol1997;47:397-400.
Kojouri K, Vesely SK, George JN. Quinine-associatedthrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: frequency,clinical features, and long-term outcomes. Ann Intern Med 2001;135:1047-51.
Musio F, Bohen EM, Yuan CM, Welch PG. Review ofthrombotic thrombocytopenic purpura in the setting of systemic lupuserythematosus. Semin Arthritis Rheum 1998;28:1-19.
Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT,Burcoglu A, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical andlaboratory features of 50 patients. Medicine 1998;77:195-207.
Mannucci PM, Canciani MT, Forza I, Lussana F, Lattuada A,Rossi E. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleavesvon Willebrand factor. Blood 2001;98:2730-5.
Moore JC, Hayward CP, Warkentin TE, Kelton JG. Decreasedvon Willebrand factor protease activity associated with thrombocytopenicdisorders. Blood 2001;98:1842-6.
Noris M, Ruggenenti P, Perna A, Orisio S, Caprioli J,Skerka C, et al. Hypocomplementemia discloses genetic predisposition tohemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: role offactor H abnormalities. Italian Registry of Familial and Recurrent HemolyticUremic Syndrome/Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. J Am Soc Nephrol1999;10:281-93.
Rock GA, Shumak KR, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG,Nair RC, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in thetreatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis StudyGroup. N Engl J Med 1991;325:393-7.
Veltman GA, Brand A, Leeksma OC, Bosch GJ ten, Krieken JRvan, Briët E. The role of splenectomy in the treatment of relapsingthrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Hematol 1995;70:231-6.
Levy GG, Nichols WC, Lian EC, Foroud T, McClintick JN,McGee BM, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family causethrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001;413:488-94.
Remuzzi G, Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome.Kidney Int 1995;48:2-19.
Kar NCAJ van de, Heuvelink AE, Boer E de, Monnens LAH.Infecties met verocytotoxine-producerende Escherichia coli en hethemolytisch-uremisch syndroom. NedTijdschr Geneeskd 1996; 140:134-7.
Shefer AM, Koo D, Wemer SB, Mintz ED, Baron R, Wells JG,et al. A cluster of Escherichia coli O157:H7 infections with thehemolytic-uremic syndrome and death in California. A mandate for improvedsurveillance. West J Med 1996;165:15-9.
Heuvelink AE, Loo DMWM te, Monnens LAH. Hethemolytisch-uremisch syndroom op de kinderleeftijd.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:620-5.
Kater AP, Westermann AM, Groot MR de, Borne AE von dem,Kuijper EJ. Toxin-mediated haemolytic uraemic syndrome without diarrhoea. JIntern Med 2000;248:263-5.
Starr M, Bennett-Wood V, Bigham AK, Koning-Ward TF de,Bordun AM, Lightfoot D, et al. Hemolytic-uremic syndrome following urinarytract infection with enterohemorrhagic Escherichia coli: case report andreview. Clin Infect Dis 1998;27:310-5.
Pollard DR, Johnson WM, Lior H, Tyler SD, Rozee MD. Rapidand specific detection of verotoxin genes in Escherichia coli by polymerasechain reaction. J Clin Microbiol 1990;28:540-5.
Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, Watkins SL, Tarr PI. Therisk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment ofEscherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med 2000;342:1930-6.
Lesesne JB, Rothschild N, Erickson B, Korec S, Sisk R,Keller J, et al. Cancer-associated hemolytic-uremic syndrome: analysis of 85cases from a national registry. J Clin Oncol 1989;7:781-9.
Lelie H van der, Baars JW, Rodenhuis S, Dijk MA van,Glas-Vos CW de, Thomas BL, et al. Hemolytic uremic syndrome after high dosechemotherapy with autologous stem cell support. Cancer1995;76:2338-42.
Fuge R, Bird JM, Fraser A, Hart D, Hunt L, Cornish JM, etal. The clinical features, risk factors and outcome of thromboticthrombocytopenic purpura occurring after bone marrow transplantation. Br JHaematol 2001;113:58-64.
Walfe JA, McCann RL, Sanfilippo F.Cyclosporine-associated microangiopathy in renal transplantation: a severebut potentially reversible form of early graft injury. Transplantation1986;41:541-4.
Bennett CL, Davidson CJ, Raisch DW, Weinberg PD, BennettRH, Feldman MD. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated withticlopidine in the setting of coronary artery stents and stroke prevention.Arch Intern Med 1999;159:2524-8.
Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, Moake JL, Bell WR,Tarantolo SR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated withclopidogrel. N Engl J Med 2000;342:1773-7.
Sutor GC, Schmidt RE, Albrecht H. Thromboticmicroangiopathies and HIV infection: report of two typical cases, features ofHUS and TTP, and review of the literature. Infection 1999;27:12-5.
Bakir AA, Bazilinski N, Dunea G. Transient and sustainedrecovery from renal shutdown in accelerated hypertension. Am J Med1986;80:172-6.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties