Transdermale opioïdtoediening: de pijnpleister

Rozendaal, mei 1997,

Met veel interesse heb ik de bijdrage van collegae Vecht en Sillevis Smitt gelezen (1997:821-3). Transdermale opioïtoediening is zeker een belangrijke aanwinst in de pijnbestrijding bij kanker. Ook in het Hospice Rozenheuvel te Rozendaal, waar wij dagelijks met moeilijke problemen in de pijnbestrijding bij kanker te maken hebben, gebruiken wij frequent fentanylpleisters. Ons standpunt is echter wat genuanceerder.

Wij onderschrijven niet dat de fentanylpleister in principe voor alle vormen van pijn bij kanker geschikt is, zoals de auteurs schrijven. Bij een krampende en acuut opkomende pijn is de pleister vanzelfsprekend minder effectief. Opvallend is dat in zo'n geval bijspuiten van fentanyl tijdens bijvoorbeeld een subcutaan fentanylinfuus ook weinig soelaas biedt. Daarentegen is het geven van morfine bij doorbraakpijn, zelfs in een relatief lage dosering, vaak effectiever. Wij hebben de indruk dat morfine niet zonder meer uitwisselbaar is met fentanyl en het gaat hier niet alleen om een kwantitatief probleem. Fentanyl werkt veel zwakker antitussief en heeft naar onze mening nauwelijks of geen effect op benauwdheid.

Er zijn wel soorten pijn (onder andere neuropathische) die nauwelijks of niet voor opioïden gevoelig zijn en het behandelen van deze soorten pijn met fentanylpleisters alleen brengt het risico van overdosering en intoxicatie met zich.

Uit onze observaties blijkt dat de absorptie uit de pleisters in hoge mate onvoorspelbaar is. De onthoudingsverschijnselen bij overschakelen van morfine op fentanylpleisters, waar de auteurs over schrijven, hebben wij enkele malen waargenomen, zelfs bij een wat ruimere conversie dan 100:1. Toevoeging van een subcutaan fentanylinfuus maakt duidelijk dat veel van deze patiënten kennelijk zeer weinig stof uit de pleisters resorberen. Titratie met een subcutaan fentanylinfuus wordt daarom vaak door ons toegepast.

Ik kan de conclusie van de auteurs onderschrijven dat fentanylpleisters een belangrijke aanwinst zijn in de praktijk van de pijnbestrijding, maar het hanteren van deze methode is veel ingewikkelder dan orale of parenterale opioïdtoediening. De vaak moeizame instellingsperiode en de vrij grote stappen tussen de doseringen maken deze methode geschikt voor de niet-terminale patiënten in goede algemene conditie. Bij terminale patiënten, in de laatste weken tot dagen van het leven, geven wij de voorkeur aan flexibeler methoden van opioïdtoediening.

Veldhoven, mei 1997,

Vecht en Sillevis Smitt stellen dat toediening van opioïden bij chronische niet-maligne pijn nog omstreden is (1997;821-3). Hun advies om a priori geen fentanylpleisters voor te schrijven aan patiënten met chronische niet-maligne pijn is dus aanvechtbaar. De afgelopen jaren is een aantal gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd die het analgetisch effect van opioïden bij neuropathische1-3 en chronische niet-maligne45 pijn bevestigen. Tevens is gebleken dat de analgetische werkzaamheid van fentanyl bij neuropathische pijn berust op een intrinsiek analgetisch effect en niet op een euforiserende of sederende werking.3

Gegevens over de psychische afhankelijkheid bij langdurige opioïdtoediening zijn controversieel. Meerdere onderzoekers hebben vastgesteld dat, wanneer een opioïd voor ernstige pijn wordt voorgeschreven, iatrogene psychische afhankelijkheid nauwelijks voorkomt, zeker wanneer het gaat om patiënten zonder verslavingsantecedenten of premorbide persoonlijkheidsstoornissen.4

De irrationele opiofobie van artsen, overheidsinstanties en leken kan leiden tot het onthouden van een potentieel effectieve behandeling aan patiënten met neuropathische pijn.6 De International Association for the Study of Pain acht langdurige toediening van opioïden voor chronische niet-maligne (‘non-cancer’-)pijn verantwoord, mits voorgestelde richtlijnen bij de behandeling in acht worden genomen.7 Het dogma van de onwerkzaamheid van opioïden bij niet-maligne pijn is recentelijk nog aan de kaak gesteld.8 Prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek moet nog valide selectiecriteria opstellen voor langdurige opioïdtoediening bij chronische niet-maligne pijn. Onzes inziens zijn er thans onvoldoende argumenten om bij ernstige therapieresistente neuropathische pijn de behandeling met een opioïd te verwerpen.

Rotterdam, mei 1997,

Gaarne gaan wij in op de reacties van collega Zylicz en van Dellemijn en Vanneste.

– Toepassing fentanylpleister. Zoals wij aangaven, is de fentanylpleister inderdaad vooral geschikt bij betrekkelijk constante pijn. Acute pijn is geen goede indicatie voor de fentanylpleister vanwege de tijdrovende instelling en de farmacokinetische aspecten van de transdermale toedieningsroute. Onthoudingsverschijnselen bij overschakeling van en naar morfine houden niet alleen verband met de dosis, maar waarschijnlijk ook met de partiële kruistolerantie van de verschillende opioïdreceptoren. Dit fenomeen is op zich niet bewijzend voor slechte absorptie en voor een beter inzicht lijken spiegelbepalingen aangewezen.

– Uitwisselbaarheid morfine en fentanyl. Inderdaad zijn morfine en fentanyl kwalitatief niet zonder meer uitwisselbaar. Het probleem met het omzetten van opioïden is dat bij de individuele patiënt slecht voorspelbaar is welk opioïd een gunstig effect (analgetisch, hoestremmend of antidyspnoïsch) of een ongunstig effect (veroorzaken van misselijkheid en braken et cetera) zal hebben. Zylicz geeft geen specificatie van zijn observaties ten aanzien van het minder gunstige effect van fentanyl ten opzichte van morfine wat betreft hoesten en dyspnoe, maar deze zijn interessant en behoeven getalsmatige onderbouwing. Niettemin is het zo dat gebruik van de pleister in de klinische praktijk binnen de door ons aangegeven farmacotherapeutische richtlijnen uitstekend blijkt te voldoen en aanzienlijk eenvoudiger is dan subcutane of intraveneuze toediening. Dit laatste verdient zeker een plaats bij zeer hevige, moeilijk reguleerbare of snel oplopende pijn, bijvoorbeeld in de terminale fase.

– Indicatiegebied opioïden. De reactie van de collega's Dellemijn en Vanneste geeft ons de gelegenheid in te gaan op het omstreden onderwerp van opioïdengebruik bij chronische benigne pijn. Anders dan Zylicz menen zij dat neuropathische pijn gevoelig is voor opioïden. Ten tijde van het insturen van onze bijdrage was het verslag van hun fraai opgezette onderzoek nog niet verschenen. Zij tonen overtuigend aan dat patiënten met chronische neuropathische pijn positief reageren op een fentanylinfusie gedurende een looptijd van 8 uur.1 Dit is een interessante en belangwekkende observatie, maar de crux is het effect op langere termijn. De meeste gegevens hierover laten zien dat dit tegenvalt. Kupers et al. en Arner en Meyerson konden geen effect vaststellen.23 Ook de andere door Dellemijn aangehaalde dubbelblinde onderzoeken ondersteunen niet of nauwelijks de effectiviteit van opioïden bij neuropathische pijn. In het door anderen scherp bekritiseerde artikel van Jadad et al. hadden 5 van de 10 patiënten van wie de gegevens beoordeeld konden worden, een maligniteit.4-6 Omdat er verschil wordt gemaakt tussen nociceptieve en nietnociceptieve zenuwpijn ten aanzien van de gevoeligheid van morfine, kunnen deze vormen van neuropathische pijn niet automatisch tezamen worden genomen.6 In het onderzoek van Arkinstall et al. kregen de patiënten codeïne, terwijl de controverse zich richt op de sterk werkzame opioïden. Bovendien mochten in dit onderzoek de patiënten doorgaan met hun andere analgetica (antidepressiva, anticonvulsiva of steroïden) en werd geen gebruikgemaakt van een gemaskeerd placebo.7 Een ander onderzoek bij chronische benigne pijn liet weliswaar een significant lagere pijnintensiteit zien, maar geen verschillen in pijnindex, in pijnafname of psychologische en functionele verbetering. Tegelijkertijd liet de groep patiënten met chronische pijn hogere depressiescores zien, die erop wijzen dat niet rechtstreeks met pijn samenhangende factoren hier vermoedelijk een belangrijke rol spelen.8

Om over irrationele opiofobie van artsen bij chronische benigne pijn te spreken, terwijl deze term wordt gestaafd met een referentie over onderdosering bij pijn door kanker,9 lijkt ons niet op zijn plaats. Bovendien kan, blijkens de populariteit van de pijnboekjes uitgegeven door de integrale kankercentra, in dit opzicht moeilijk van een te terughoudende opstelling van de Nederlandse artsen bij kankerpijn worden gesproken.

De kern van onze boodschap betrof het gebruik van de fentanylpleister bij maligne pijn. Gezien een aantal unieke voordelen is de pleister hier een belangrijke aanwinst. De tweede boodschap betrof een waarschuwing tegen het gebruik bij chronische niet-maligne pijn, omdat het effect hier op zijn best dubieus is. Daarnaast zijn er bij patiënten met dergelijke pijn veelal intrinsieke factoren die sneller leiden tot psychische afhankelijkheid, dus ook van opioïden. Om die reden benadrukken wij bij deze categorie grote terughoudendheid met het gebruik van opioïden, totdat onomstotelijk effectiviteit is aangetoond. Dat hier tot dusverre nauwelijks sprake van is, ondanks alle onderzoeken die inmiddels verricht zijn, geeft een indicatie van wat op dit gebied verwacht mag worden. Vermoedelijk hangt dit samen met de door niet-nociceptieve pijn geïnduceerde ongevoeligheid van de opioïdreceptor als gevolg van stimulering van peptiden zoals galanine en cholecystokinine in de lagen I en II van de dorsale hoorn in het ruggenmerg.

Niettemin zijn wij het eens met de suggestie dat bij zeer ernstige en onbehandelbare benigne pijn gebruik van opioïden gerechtvaardigd kan zijn omdat men in feite met de rug tegen de muur staat. In die situatie kunnen wij ons een proefbehandeling met een opioïd voorstellen, indien er sprake is van (a) een duidelijke pijndiagnose (bijvoorbeeld diabetische of postherpetische neuralgie, post-dissectie- of littekenpijn, en geen aspecifieke zoals chronische rugpijn, hoofdpijn of fibromyalgie) en (b) de reguliere en erkende behandelingsmethoden vruchteloos zijn gebleken.