Thiamine bij een alcoholstoornis en Wernicke-encefalopathie

Een 43-jarige man wordt door de politie op de SEH gebracht. Hij praat onduidelijk, oogt verward en is gedesoriënteerd in tijd en plaats. Bij lichamelijk onderzoek ziet u een slecht verzorgde man die naar alcohol ruikt. Verder valt op dat hij een nystagmus en een parese van de N. abducens (N. VI) heeft. U denkt in eerste instantie aan een alcoholonthoudingsdelier, maar uw collega wijst u op de mogelijkheid van een acute Wernicke-encefalopathie. U overweegt te beginnen met thiaminesuppletie. Welke dosering, toedieningsvorm en duur van thiamine schrijft u voor? En schrijft u naast thiamine ook vitamine B-complex en vitamine C voor?

Een alcoholstoornis is problematisch alcoholgebruik waarbij wordt voldaan aan de DSM-5-criteria (tabel 1).1 Er zijn in Nederland ongeveer 478.000 mensen met een alcoholstoornis.2 Naast directe toxische schade kan een alcoholstoornis indirect tot verschillende aandoeningen leiden door een thiaminedeficiëntie (vitamine B₁-tekort), zoals een acute Wernicke-encefalopathie, het syndroom van Korsakov en beriberi. Wernicke-encefalopathie en het syndroom van Korsakov zijn verschillende stadia van dezelfde aandoening: het Wernicke-Korsakov-syndroom. In dit artikel richten wij ons voornamelijk op de complicatie Wernicke-encefalopathie.

In westerse landen is er bij 90% van de patiënten met een thiaminedeficiëntie een verband met alcoholmisbruik.3 Andere oorzaken van een thiaminedeficiëntie zijn gastro-intestinale chirurgie (bijvoorbeeld bariatrische chirurgie), frequent braken (bijvoorbeeld hyperemesis gravidarum), chronische diarree, hypomagnesiëmie, maligniteiten, systeemziekten (bijvoorbeeld aids), medicatie (bijvoorbeeld ifosfamide), malnutritie en hongerstaking.4 Er zijn aanwijzingen dat 30-80% van de chronisch alcoholisten lijdt aan een thiaminedeficiëntie.5 Post-mortemonderzoek heeft laten zien dat Wernicke-encefalopathie bij chronisch alcoholisten regelmatig voorkomt, maar klinisch vaak niet als zodanig wordt herkend.6-8

Het vroegtijdig herkennen van deze deficiëntie is cruciaal, aangezien tijdige en adequate thiaminesuppletie irreversibele neurologische schade kan voorkomen. Bij thiaminesuppletie is het belangrijk om de juiste dosering, toedieningsvorm en duur voor te schrijven. Er zijn echter verschillen tussen de huidige Nederlandse richtlijnen voor thiaminesuppletie bij een alcoholstoornis en bij Wernicke-encefalopathie.

In dit artikel bespreken we achtereenvolgens de farmacokinetiek en -dynamiek van thiamine, de etiologie, neuropathofysiologie en klinische symptomen van een deficiëntie, en de verschillen tussen de Nederlandse richtlijnen voor thiaminesuppletie.

Zoekstrategie

Met een systematische zoekopdracht zochten we in PubMed, Embase en de Cochrane Library naar relevante artikelen over thiaminesuppletie bij een alcoholstoornis en Wernicke-encefalopathie. We selecteerden artikelen (klinische studies, meta-analyses, reviews, editorials, ‘letters’ en patiëntbeschrijvingen) vanaf 1970 die waren geschreven in het Nederlands of Engels. Referenties van de gevonden artikelen werden gescand op relevante citaties. De figuur geeft het stroomschema van de zoekstrategie weer. De volledige zoekopdracht staat in dit supplement.

Farmacokinetiek

Thiamine is een wateroplosbare vitamine. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid is 1,1 mg voor vrouwen en mannen vanaf 14 jaar.9 Voor zwangere en lacterende vrouwen is dit respectievelijk 1,4 en 1,7 mg per dag vanwege een verhoogde behoefte. Voedingsmiddelen die relatief veel thiamine bevatten zijn graan, noten, peulvruchten, sojabonen en varkensvlees.10

Absorptie Thiamine wordt vooral in het duodenum en jejunum geabsorbeerd. Bij een lage luminale concentratie vindt er actief transport plaats, en bij een hoge concentratie passieve diffusie.11 De absorptie van thiamine is gelimiteerd: maximaal 4,5 mg bij een orale dosis van ≥ 30 mg.3 Bij ondervoede alcoholisten die actief drinken is dit zelfs nog lager: 0,8 mg.8

Distributie De totale voorraad thiamine in het lichaam (25-30 mg) bevindt zich voornamelijk in het hart, de hersenen, de lever, de nieren en de skeletspieren.8 Bij een thiaminedeficiënt dieet is deze voorraad binnen ongeveer 2 tot 3 weken op.8 Bij een lage plasmaconcentratie passeert thiamine de bloed-hersenbarrière door een actief verzadigbaar proces en bij een hoge concentratie door passieve diffusie.12

Metabolisme Thiamine wordt in de lever, nieren en darmmucosa gefosforyleerd tot de biologische actieve vorm thiaminepyrofosfaat.11

Excretie Vrij thiamine en thiaminepyrofosfaat worden vooral via de nieren uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd bij orale toediening is ongeveer 154 minuten.13

Farmacodynamiek

Thiaminepyrofosfaat is een belangrijke cofactor voor verschillende enzymen van het koolhydraatmetabolisme. Voor de activatie van deze enzymen zijn naast thiaminepyrofosfaat ook adenosinetrifosfaat (ATP) en magnesium noodzakelijk.10 De enzymen spelen een belangrijke rol bij de afbraak van glucose via de citroenzuur- en pentosefosfaatcyclus. Via deze cycli worden onder andere ATP, glutathion, steroïden, vetzuren, nucleïnezuren en neurotransmitters gevormd.12 Thiamine is vooral van belang voor het hart, de spieren en de hersenen vanwege hun hoge energiebehoefte.

Etiologie

Een thiaminedeficiëntie kan bij patiënten met een alcoholstoornis ontstaan door een combinatie van verschillende mechanismen.

Verminderde inname Alcoholisten hebben vaak een eenzijdig dieet dat bestaat uit weinig thiaminebevattende voedingsmiddelen.10 Daarnaast kunnen een verminderde eetlust, slechte eetgewoontes, verwaarlozing en een passagestoornis – bijvoorbeeld door een Barrett-oesofagus – bij alcoholisten bijdragen aan een verminderde inname van thiamine.

Verminderde absorptie Een alcoholstoornis kan direct en indirect leiden tot een malabsorptie van thiamine. Direct doordat alcohol het actieve transport van thiamine over het intestinale epitheel remt.14 En indirect doordat een deficiëntie van de vitamines B₆, B₁₁ en B₁₂ frequent voorkomt bij alcoholisten en bijdraagt aan een verminderde absorptie van thiamine.15,16 Braken, diarree en steatorroe als gevolg van bijvoorbeeld een alcoholische pancreatitis kunnen de absorptie nog verder verminderen.

Verminderde effectiviteit Een hypomagnesiëmie komt regelmatig voor bij chronisch alcoholisten.17 Aangezien magnesium belangrijk is voor de activatie van thiamine-afhankelijke enzymen, kan een magnesiumtekort symptomen veroorzaken die lijken op een thiaminedeficiëntie door verminderde effectiviteit van thiamine.

Verminderde opslag Bij alcoholisten met levercirrose kan thiamine minder goed worden opgeslagen in de lever door slecht functionerend leverparenchym.10

Toegenomen verbruik Het metabolisme van calorierijke alcoholische dranken zorgt voor een toegenomen verbruik van thiamine. Ook koorts en infecties kunnen het verbruik verhogen.18

Toegenomen verlies Een verhoogde vochtinname bij alcoholisten kan leiden tot een toegenomen excretie van thiamine door een toegenomen renale flow.19

Neuropathofysiologie

Verschillende factoren zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van neurologische schade bij een thiaminedeficiëntie. Centraal staat dat de thiamine-afhankelijke enzymsystemen minder adequaat functioneren, wat leidt tot cellulair energietekort door mitochondriale disfunctie, focale acidose door toename van intracellulair lactaat en glutamaat, en oxidatieve stress door het vrijkomen van vrije radicalen.4 Deze factoren leiden uiteindelijk tot neurale celdood. Bij patiënten met Wernicke-encefalopathie ontstaan als gevolg hiervan puntbloedingen, vooral in hersengebieden met een hoge concentratie en een hoog verbruik van thiamine, zoals de grijze stof rond de aquaductus, de corpora mammillaria en de mediale thalamus.4,20

Klinische symptomen

Vroegtijdige herkenning van een thiaminedeficiëntie is lastig omdat de eerste symptomen, zoals moeheid, zwakte, braken en verminderde eetlust, vaak vaag en aspecifiek zijn (tabel 2).4 Recent zijn er aanwijzingen gekomen dat infecties zoals een pneumonie, urineweginfectie of sepsis – door een nog onbekend mechanisme – een eerste uiting kunnen zijn van een tekort.18 Een langer bestaande deficiëntie kan zich uiten in hartfalen met oedemen (natte beriberi) of sensomotorische perifere neuropathie (droge beriberi). Een van de levensbedreigende complicaties van een thiaminedeficiëntie is een Wernicke-encefalopathie, die acuut begint en wordt gekenmerkt door een klassieke trias van bewustzijnsveranderingen, oogbewegingsstoornissen (nystagmus, dubbelzien), en loop- en balansstoornissen (ataxie).

Wernicke-encefalopathie is vooral een klinische diagnose. Een goede anamnese of heteroanamnese en lichamelijk onderzoek zijn daarom belangrijk. De waarde van het bepalen van thiamine in het bloed is in de acute situatie beperkt, aangezien het vaak een aantal dagen duurt voordat de uitslag bekend is. Omdat men hier in de praktijk niet op kan wachten wordt geadviseerd om direct na het afnemen van bloed voor een thiaminebepaling te beginnen met suppletie.21 Als de concentratie later verlaagd blijkt te zijn (dat wil zeggen: < 80 nmol/l), bevestigt dit een deficiëntie. Een MRI-scan wordt vanwege de hoge specificiteit (93%) vooral gebruikt om de aandoening aan te tonen.22 Als er geen afwijkingen worden gevonden, is de diagnose niet uit te sluiten vanwege de lage sensitiviteit van MRI (53%).

Een complicerende factor bij het stellen van de diagnose ‘Wernicke-encefalopathie’ is dat de klassieke trias bij slechts 16% van de patiënten wordt gezien.7 Daarnaast zijn de acute symptomen lastig te onderscheiden van een acute alcoholintoxicatie. Het meest voorkomende symptoom is een verandering van het bewustzijn, variërend van desoriëntatie en apathie tot – indien onbehandeld – coma en overlijden; bewustzijnsveranderingen worden gezien bij 82% van de patiënten.7 Het is belangrijk te beseffen dat een Wernicke-encefalopathie zich net als een alcoholonthoudingsdelier (delirium tremens) in het begin kan manifesteren als een delier. Symptomen die minder vaak of later in het ziekteproces optreden staan weergegeven in tabel 2.

Zonder behandeling ontwikkelt 85% van de patiënten met Wernicke-encefalopathie het syndroom van Korsakov en overlijdt 17-20% aan de gevolgen.8 Het syndroom van Korsakov is een chronische irreversibele aandoening die wordt gekenmerkt door een anterograde en – in minder mate – retrograde amnesie met relatief behoud van het langetermijngeheugen en van overige cognitieve functies.

Nederlandse richtlijnen

Bij een thiaminedeficiëntie is het belangrijk om zo snel mogelijk thiamine te suppleren. Maar hoeveel, hoe lang en in welke vorm? In verschillende literatuuroverzichten concludeerden onderzoekers dat er onvoldoende bewijs is om een onderbouwd advies te geven over de beste dosering, duur en toedieningsvorm van thiamine als suppletie bij patiënten met een alcoholstoornis en Wernicke-encefalopathie.21,23-25 Er is dringend behoefte aan gecontroleerde studies waarin verschillende doseerschema’s van thiamine met of zonder additie van vitaminesupplementen met elkaar vergeleken worden. Net als de buitenlandse richtlijnen zijn de Nederlandse richtlijnen veelal gebaseerd op casuïstiek en empirisch onderzoek. Hier bespreken wij de verschillen tussen de Nederlandse richtlijnen.

Alcoholstoornis

Bij een alcoholstoornis adviseert de ggz-richtlijn ‘Stoornissen in het gebruik van alcohol 2009’ van het Trimbos-instituut een thiamine-onderhoudsdosering van 50 mg 2 dd en de NHG-standaard ‘Problematisch alcoholgebruik 2014’ een dosering van 25 mg 4 dd.26,27 Gezien de geringe opname van thiamine uit de darmen (maximaal 4,5 mg per dosis) zou een dosering van 4 maal daags 25 mg waarschijnlijk tot een betere biologische beschikbaarheid leiden dan 2 maal daags 50 mg. Een nadeel van een frequenter doseerschema is dat dit – zeker bij chronisch alcoholisten – kan leiden tot minder therapietrouw.

In tegenstelling tot de NHG-standaard adviseert de ggz-richtlijn dagelijkse additie van een vitamine B-complex. Dit advies is waarschijnlijk gebaseerd op het feit dat deficiënties van andere B-vitamines vaak voorkomen bij alcoholisten en bijdragen aan een verminderde absorptie van thiamine.8,15,16 Een goede onderbouwing wordt in de richtlijn echter niet gegeven. Alleen de NHG-standaard geeft advies over de duur van thiaminesuppletie: na 1 maand afbouwen, mits de patiënt gestopt is met het drinken van alcohol en weer een sufficiënt voedingspatroon heeft.

Verhoogd risico op Wernicke-encefalopathie

Volgens de richtlijnen heeft iedere alcoholist met zelfverwaarlozing, een cognitieve stoornis, een loopstoornis of polyneuropathie een verhoogd risico op Wernicke-encefalopathie. Alcoholisten die in het ziekenhuis worden opgenomen, voldoen vaak aan een van deze criteria. De richtlijnen adviseren in dit geval dagelijks 250 mg thiamine gedurende minimaal 3-5 dagen intraveneus of intramusculair toe te dienen. Deze hoge dosering komt overeen met adviezen uit de literatuur en is belangrijk om snel een adequate plasmaspiegel te bereiken voor passieve diffusie over de bloed-hersenbarrière.12,24,25 Daarnaast zijn deze toedieningsvormen noodzakelijk om de slechte gastro-intestinale absorptie van thiamine te omzeilen.10 Het risico op overdosering is verwaarloosbaar gezien de grote therapeutische breedte van thiamine.

Tevens adviseren de richtlijnen dagelijkse additie van vitamine B-complex forte (hogere dosis en andere samenstelling dan het ‘gewone’ complex) en vitamine C. Voor additie van vitamine C ontbreekt net als voor vitamine B-complex echter een goede onderbouwing in de richtlijnen. Dit advies is waarschijnlijk gebaseerd op het feit dat een vitamine C-deficiëntie frequent voorkomt bij alcoholisten.28

Verdenking op Wernicke-encefalopathie

Volgens de richtlijnen is er bij iedere alcoholist met een acute of subacute, significante verandering van bewustzijn, cognitie, looppatroon of oogbewegingen een verdenking op Wernicke-encefalopathie. De ggz-richtlijn adviseert in dit geval thiamine 500 mg 3 dd gedurende minimaal 3 dagen intraveneus te geven. Volgens het Farmacotherapeutisch Kompas en de KNMP Kennisbank kan in plaats van een intraveneuze ook een intramusculaire toediening worden overwogen. Deze bewering is twijfelachtig, aangezien bij een intramusculaire toediening waarschijnlijk niet snel genoeg adequate plasmaconcentraties worden bereikt om voldoende passieve diffusie over de bloed-hersenbarrière te garanderen.3 Naast thiamine wordt ook 3 maal daags additie van vitamine B-complex forte en vitamine C geadviseerd.

Een intraveneuze toediening is 3 maal daags noodzakelijk vanwege de korte halfwaardetijd van thiamine.8 De optimale duur van de hoge dosering thiamine is onbekend; de mate van klinische respons is de belangrijkste graadmeter. Na thiaminesuppletie nemen de oogbewegingsstoornissen bij patiënten met Wernicke-encefalopathie meestal binnen enkele uren af; bewustzijns- en loopstoornissen verdwijnen – hoewel vaak niet volledig – binnen dagen tot weken.4 Als de klinische situatie na 3 dagen is verbeterd, kan worden overgegaan op het doseerschema zoals bij een verhoogd risico op Wernicke-encefalopathie.

Het Farmacotherapeutisch Kompas adviseert thiamine alleen intraveneus toe te dienen in ‘zeer ernstige gevallen’ vanwege een risico op anafylactische shock. Dit is onjuist; een anafylactische reactie bij parenterale toediening is zeldzaam (1:250.000) en het risico hierop wordt verlaagd door thiamine langzaam toe te dienen (500 mg gedurende 30 min).12 Men dient daarom niet terughoudend te zijn met het intraveneus toedienen van thiamine aan patiënten met een verhoogd risico of verdenking op Wernicke-encefalopathie.

De ggz-richtlijn adviseert daarnaast diagnostiek te verrichten naar de concentraties van natrium, magnesium, fosfaat en glucose en eventuele tekorten zo nodig te corrigeren. Bij glucosesuppletie is het belangrijk dat thiamine altijd vóór of tijdens het toedienen van glucose wordt gegeven. Glucosetoediening kan een Wernicke-encefalopathie namelijk verergeren omdat hierdoor het metabolisme van thiamine wordt verhoogd.12

Conclusie

Wat moet een arts op de SEH doen bij de patiënt in de casus aan het begin van dit artikel? De verwardheid kan ten onrechte aan alcoholonthouding worden toegeschreven en een ataxie kan ten onrechte worden geduid als passend bij alcoholintoxicatie. Belangrijk is om bij deze patiënt, naast eventuele andere oorzaken, de diagnose ‘Wernicke-encefalopathie’ te overwegen en laagdrempelig te beginnen met thiaminesuppletie. Aangezien er bij deze patiënt een concrete verdenking is op een Wernicke-encefalopathie dient direct een hoge dosering thiamine intraveneus te worden gegeven in combinatie met orale vitaminesupplementen. Hoewel er onvoldoende onderbouwing in de literatuur is voor een gewogen, evidencebased advies over de beste dosering, toedieningsvorm en duur van thiaminesuppletie, adviseren wij te beginnen met thiamine 500 mg 3 maal daags intraveneus conform de huidige ggz-richtlijn. Daarnaast adviseren wij de patiënt 3 maal daags vitamine B-complex forte en vitamine C te geven.