Testosterontherapie: indicaties en risico’s

Een 69-jarige man komt naar uw spreekuur omdat hij zich sinds 2 jaar niet fit voelt. Deze klacht heeft invloed op zijn relatie. Bovendien heeft hij minder stevige erecties en weinig seksuele belangstelling. Ook is hij flink aangekomen in gewicht. Omdat alle klachten zijn ontstaan sinds hij met pensioen is gegaan, ziet hij deze ingrijpende verandering als oorzaak. Hij wil het liefst een pil voor zijn erectiestoornis. U luistert en dan komt de volgende vraag op: heeft deze patiënt wellicht een tekort aan testosteron, en heeft hij mogelijk baat bij een testosteronbehandeling?

In dit artikel bespreken wij kort de verschillende vormen van hypogonadisme. Aansluitend gaan we uitgebreid in op testosterontekort bij oudere mannen, zogenoemd ‘late-onset’-hypogonadisme (LOH). Ook de indicaties, risicofactoren en follow-up van testosteronbehandeling bij LOH komen aan bod.

Classificatie hypogonadisme

Primair en secundair hypogonadisme

Mannelijk hypogonadisme ontstaat door testiculair falen, door een stoornis in de hypothalamus-hypofyse-gonade-as (figuur), of door een combinatie van beide. Primair hypogonadisme wordt veroorzaakt door testiculair falen en resulteert in een lage testosteronconcentratie en verhoogde gonadotrofinewaarden (LH en FSH). Bekende oorzaken zijn het Klinefelter-syndroom (47 XXY) en een status na orchidectomie.

Disfunctie van de hypothalamus of hypofyse daarentegen veroorzaakt secundair hypogonadisme, gekenmerkt door lage LH- en FSH-waarden. Een prolactinoom (hypofysetumor) kan dit beeld veroorzaken. Daarom is het van belang om bij patiënten met mannelijk hypogonadisme, naast testosteron, ook LH en prolactine te bepalen. Een verlaagde LH- of sterk verhoogde prolactinewaarde is een indicatie voor aanvullend onderzoek van de hypofyse. In de klinische praktijk is misbruik van anabole steroïden een regelmatig voorkomende oorzaak van secundair hypogonadisme.

Late-onset-hypogonadisme

LOH is testosterontekort bij volwassen mannen die een normale mannelijke ontwikkeling hebben doorgemaakt. Deze vorm is een combinatie van primair en secundair hypogonadisme en resulteert in verlaagde testosteronconcentraties en variabele gonadotrofinewaarden. De symptomen van LOH zijn vaak aspecifiek en worden ook gezien bij oudere mannen met een niet-afwijkende testosteronconcentratie. Zo horen een verminderd libido, krachtsverlies, verminderd cognitief functioneren en slaap- en stemmingsstoornissen in zekere mate bij de veroudering van de man.1

De diagnostische waarde van symptoomscore-vragenlijsten voor het screenen op LOH is laag.2 Er is een sterk verband tussen LOH, overgewicht en chronische ziekten als hypertensie, hypercholesterolemie, metabool syndroom, diabetes mellitus type 2 en cardiovasculaire ziekten.3 Hypogonadisme is hierbij geen oorzaak, maar een biomarker voor de slechte gezondheidstoestand van de patiënt.4 De symptomen van LOH zijn samengevat in tabel 1.

Uw 69-jarige patiënt heeft overgewicht en is bekend met hypertensie en diabetes mellitus type 2. Zijn libidoverlies, erectiele disfunctie en veranderde gemoedstoestand komen overeen met de symptomen in tabel 1. U geeft hem adviezen ten aanzien van zijn leefstijl. Om de diagnose ‘LOH’ met meer zekerheid te stellen wilt u zijn testosteronconcentratie bepalen.

Hormonale laboratoriumtesten

Wanneer een patiënt meerdere symptomen van LOH vertoont, kan in overleg met hem de testosteronconcentratie in serum bepaald worden. Vanwege een circadiaan ritme van de testosteronconcentratie moet de bepaling in de ochtenduren (tot 11:00 uur) worden verricht, bij voorkeur in nuchtere toestand. Een afwijkende waarde dient te worden bevestigd met een tweede bepaling op een tweede meetmoment. Als de testosteronwaarde tussen 8 en 11 nmol/l ligt of als er een discrepantie is tussen de gemeten testosteronwaarde en de symptomen, wordt aangeraden om ook het sexhormoonbindend globuline (SHBG) te bepalen en zo het vrije (‘bioavailable’) testosteron te berekenen.

Duidelijke grenswaarden voor testosteron blijven onderwerp van discussie. De meeste studies gebruiken een afkapwaarde, gebaseerd op een toenemende prevalentie van hypogonadale symptomen bij lagere concentraties.5 Een testosteronconcentratie < 8 nmol/l past duidelijk bij hypogonadisme. Als de testosteronconcentratie ligt tussen 8 en 11 nmol/l, kan een vrije-testosteronwaarde van < 220 pmol/l als afkapwaarde worden gebruikt. Als de LH-waarde verlaagd is, dient navraag gedaan te worden naar anabolenmisbruik en moet nader onderzoek plaatsvinden naar de hypofyse- en hypothalamusfunctie, onder andere om een prolactinoom uit te sluiten.

De testosteronconcentratie bij uw patiënt blijkt bij twee afzonderlijke bepalingen tussen 8 en 11 nmol/l te zijn. Omdat u ook de SHBG-waarde hebt laten bepalen, kunt u de vrije-testosteronconcentratie berekenen op de webpagina www.issam.ch/freetesto.htm. De vrije-testosteronconcentratie blijkt 190 pmol/l te zijn en past dus bij hypogonadisme. De LH-waarde ligt binnen de referentiewaarden (1,5-12 U/l).

Testosterontherapie

Het doel van de testosteronbehandeling is het herstel van fysiologische functies die afhankelijk zijn van testosteron en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Het is belangrijk te beseffen dat de testosteronconcentratie al kan toenemen door gewichtsreductie, aanpassingen in de leefstijl en de behandeling van comorbiditeit; op die manier kunnen ook de gezondheidsrisico’s die gerelateerd zijn aan een ongezonde leefstijl en aan comorbiditeit beperkt worden.

Het is niet eenvoudig om de effecten van een testosteronbehandeling bij patiënten met LOH te onderbouwen met bewijs uit de literatuur. De wijze van toediening, de dosering en de lengte van de studies hebben sterke invloed op de uitkomsten, waardoor diverse studies lastig onderling te vergelijken zijn en de resultaten in de literatuur elkaar soms tegenspreken. Daarom werden in de VS de Testosteron Trials (T-trials) opgezet. Deze T-trials vormen een poging om valkuilen van eerdere studies te vermijden en definitief te bepalen of testosteronbehandeling bij hypogonadale mannen effectief is en leidt tot afname van de symptomen.

De T-trials bestaan in totaal uit 7 trials waarin gekeken werd naar de fysieke, seksuele en cognitieve functies, de mate van vitaliteit, de hemoglobineconcentratie, de botdichtheid en cardiovasculaire uitkomstmaten. De 790 deelnemers hadden een lage testosteronconcentratie én klinische symptomen. Zij konden deelnemen aan meerdere studies binnen de T-trials en werden gerandomiseerd tussen twee groepen: behandeling met testosterongel of met placebogel gedurende 1 jaar. De primaire uitkomstmaten van de T-trials waren de te objectiveren klinische symptomen.6,7

Seksuele symptomen

In de T-trial naar seksuele functie werd een significante toename in seksuele activiteit, seksueel verlangen en erectiele functie aangetoond bij de patiënten die met testosteron behandeld waren.6 In een multicentrische placebogecontroleerde studie in Europa en de VS onder 715 mannen met symptomatisch hypogonadisme werd al na 16 weken testosterontherapie een verbetering in libido aangetoond.8 In een gerandomiseerd onderzoek bij 189 hypogonadale mannen met diabetes mellitus type 2 en erectiele disfunctie kwam naar voren dat de erectiele functie alleen significant verbeterd was onder de mannen die bij aanvang van de studie een testosteronconcentratie < 8 nmol/l hadden.9

Voor de behandeling van erectiele disfunctie bij hypogonadale mannen wordt geadviseerd om te beginnen met een fosfodiësterase(PDE)-5-remmer en bij matige respons testosterontherapie toe te voegen.10 PDE-5-remmers zijn effectief bij de behandeling van erectiestoornissen en werken snel. Toename van seksuele activiteit door gebruik van een PDE-5-remmer en verhoogde doorbloeding van de genitaliën zijn mogelijke verklaringen voor de verhoging van de testosteronconcentratie met gemiddeld 3,6 nmol/l die bij deze patiënten wordt gezien.11

Fysieke functie en mate van vitaliteit

Onder beperkt mobiele mannen met klachten van vermoeidheid werd in de T-trial geen significante verbetering gemeten in de loopafstand die zij in 6 min konden afleggen.6 Ook werden klachten van moeheid niet significant beïnvloed door de testosteronbehandeling. Wel was er een gering positief effect op de gemoedstoestand en het uithoudingsvermogen bij de mannen in de groep met testosterontherapie.6 In de eerder geciteerde placebogecontroleerde studie was er ook een toename van het uithoudingsvermogen bij de mannen die testosteron kregen, maar daarin verschilden zij niet significant van de placebogroep.8

Cognitieve symptomen

Cognitieve symptomen bleken in de T-trials niet duidelijk te verminderen onder testosterontherapie. Onder de 493 mannen met hypogonadisme en een leeftijdgerelateerde geheugenstoornis was er geen significante verbetering in geheugen, ruimtelijk inzicht of uitvoerende functies, zoals het focussen op een taak of het nemen van rationele beslissingen.7

Osteoporose

Geslachtshormonen beïnvloeden het dynamische proces van het botmetabolisme. Testosteron wordt omgezet naar oestrogeen en vermindert zo het risico op botafbraak. Mannen met hypogonadisme hebben een verhoogd risico op osteoporose en osteopenie. Dit risico is aangetoond bij patiënten met primair hypogonadisme en deze patiënten dienen dan ook behandeld te worden met testosteron om het risico op osteoporose op latere leeftijd te reduceren.

Testosteronbehandeling verbetert de botdichtheid ter plaatse van de lumbale wervelkolom.12 In een van de T-trials – de ‘Bone trial’ – werd met een kwantitatieve CT-scan de volumetrische botdichtheid en geschatte botsterkte gemeten in de heup en wervelkolom van 211 mannen met LOH. Behandeling met testosteron gedurende een jaar liet een statistisch significante toename zien van volumetrische botdichtheid – met name in de wervelkolom – en botsterkte, vergeleken met de placebogroep.13

Op basis van deze resultaten kan aangetoonde osteopenie bij mannen met LOH testosterontherapie rechtvaardigen. Er is echter nog geen bewijs dat testosterontherapie vermindering van fracturen geeft en in de Nederlandse richtlijn ‘Osteoporose en fractuurpreventie’ wordt testosterontherapie niet aanbevolen als behandeling van osteoporose.

De PDE-5-remmer die u aan uw patiënt heeft voorgeschreven, verandert weinig aan zijn erectiestoornis. Hij slaagt er niet in om zijn gewicht te reduceren. Aangezien hij, naast erectiele disfunctie, ook last heeft van een veranderde gemoedstoestand én gezien de comorbiditeit, overweegt u in overleg met uw patiënt om hem ook aan een testosteronbehandeling te laten beginnen. Uiteraard wilt u eerst goed op de hoogte zijn en informatie geven over eventuele risico’s. Wat zijn die risico’s?

Risico’s en contra-indicaties

In tabel 2 zijn de contra-indicaties van testosteronbehandeling weergegeven.

Prostaatcarcinoom

Er bestaan geen aanwijzingen dat testosterontherapie een verhoogd risico geeft op het ontstaan van prostaatcarcinoom. Grote observationele studies laten geen toename zien van de incidentie van prostaatcarcinoom onder mannen die testosterontherapie kregen.14

Voor mannen met gevorderd prostaatcarcinoom bestaat er een duidelijke contra-indicatie voor testosteronbehandeling. Een uitzondering wordt gemaakt voor mannen die in opzet curatief behandeld zijn voor prostaatcarcinoom en die vrij zijn van tumorrecidieven. Er zijn echter geen gerandomiseerde studies bij deze groep patiënten gedaan en de follow-upperiode uit observationele studies is nog relatief kort.15 Bij patiënten uit deze groep die testosteronbehandeling krijgen is een nauwkeurige follow-up sterk aanbevolen.

Cardiovasculaire ziekten

Een lage testosteronconcentratie gaat gepaard met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten.4 Drie studies concludeerden dat er ook verband is tussen behandeling met testosteron en een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (‘major cardiovascular events’, MACE).16-18 Deze studies kenden echter grote methodologische beperkingen, die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) werden onderstreept.19 Ook werd het causale verband tussen testosteronbehandeling en cardiovasculaire complicaties niet ondersteund in een meta-analyse van studies naar de cardiovasculaire veiligheid van testosteronbehandeling.20

Drie recentere retrospectieve studies hebben gezorgd voor enige opheldering. Wanneer bij een patiënt die testosteronbehandeling krijgt de serumtestosteronconcentratie normaliseert en weer binnen de referentiewaarden valt, is het risico op MACE afgenomen.21-23 In de T-trials werd bij 170 hypogonadale mannen gekeken naar het volume van niet-gecalcificeerde plaques in de coronairarteriën, een risicofactor voor cardiovasculaire ziekten. Het volume nam significant toe in de testosterongroep, maar het klinische belang hiervan blijft onduidelijk.24

Actuele kinderwens

Een actuele kinderwens is een contra-indicatie voor testosterontherapie, aangezien exogene testosterontoediening via negatieve feedback de productie van LH en FSH verlaagt en de spermatogenese onderdrukt (zie de figuur). Mannen met een kinderwens en symptomatisch hypogonadisme kunnen beter behandeld worden met een zogenoemde selectieve oestrogeenreceptor-modulator, zoals clomifeencitraat of tamoxifen.25 Hierdoor zal de gonadotrofineproductie gestimuleerd worden, zodat de spermatogenese en de endogene testosteronproductie toe kunnen nemen.

Risico’s beoordelen

Voordat de patiënt begint met een testosteronbehandeling dient u de aanwezigheid van enkele risicofactoren te beoordelen. Bij mannen met een niet afdoende behandelde cardiovasculaire ziekte is een consult bij de cardioloog aanbevolen. Ter uitsluiting van een prostaatcarcinoom is een rectaal toucher nodig. Tevens moeten, naast de testosteronconcentratie, ook de hematocriet en de PSA-waarde gemeten worden.

Follow-up bij testosterontherapie

Bij de follow-up is het belangrijk te letten op het effect van de behandeling op de symptomen van hypogonadisme. Ook laboratoriumonderzoek is belangrijk. De testosteronconcentratie, de hematocriet en de PSA-waarde moeten op 3, 6 en 12 maanden na het begin van de testosterontherapie bepaald worden, daarna jaarlijks.

Een effect op het libido kan al na enkele weken optreden, maar het duurt minstens 3 maanden voordat een testosteronbehandeling een positief effect heeft op de erecties.26 Tijdens de behandeling zal de PSA-waarde licht stijgen; na ongeveer 1 jaar zullen de toename van de PSA-waarde en van het prostaatvolume een plateaufase bereiken. Een stijging van het PSA boven de referentiewaarde verdient een nadere analyse bij de uroloog, om prostaatcarcinoom uit te sluiten.

Het streefniveau van testosteron is de mid-normale range. De testosteronconcentratie dient de referentiewaarde niet te overschrijden, aangezien anders het risico op een te hoge hematocriet toeneemt. Dit lijkt vooral van belang voor de mannen die al kampen met cardiovasculaire ziekte of chronisch hartfalen. Een verband tussen testosterontherapie en het optreden van veneuze trombose is echter niet aangetoond.27 Als de hematocriet verhoogd is (> 0,52 l/l), dient de dosering van testosteron te worden verlaagd. Bij aanhoudende verhoging moet de therapie tijdelijk worden gestaakt of moet aderlating worden overwogen.

Uw patiënt is niet bekend met prostaatcarcinoom. Bij rectaal onderzoek vindt u geen afwijkingen van de prostaat en de recent bepaalde PSA-waarde bedraagt 1,2 ng/ml. U bespreekt met hem dat er geen bewijs is voor een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties bij testosterontherapie. U besluit een proefbehandeling met testosterongel te starten (zie info) en bespreekt het belang van therapietrouw met uw patiënt. Vervolgens maakt u een afspraak voor controle over 3 maanden, voorafgegaan door bloedonderzoek (bepaling van testosteron, hematocriet en PSA).

Conclusie

Als een patiënt klinische symptomen en uitslagen van laboratoriumonderzoek heeft die passen bij late-onset-hypogonadisme, wordt geadviseerd om eerst zijn leefstijl te verbeteren en hem te behandelen voor eventuele comorbiditeit. Als er een indicatie is voor behandeling met testosteron én de patiënt wil nog steeds testosterontherapie – wat vooral bij persisterende seksuele problemen het geval is – kan een proefbehandeling worden begonnen. Daarbij worden als eerste de risico’s op prostaatcarcinoom en cardiovasculaire aandoeningen in kaart gebracht. Na aanvang van de testosteronbehandeling is het belangrijk om eventuele bijwerkingen op te sporen en het effect van de behandeling te monitoren. Aangeraden wordt om bij de follow-up laboratoriumonderzoek te verrichten op 3, 6 en 12 maanden na het begin van de behandeling en daarna jaarlijks.