Subklinische schildklierfunctiestoornissen

Zie ook de artikelen op bl. 1153, 1156 en 1159.

Met het beschikbaar komen van een gevoelige bepaling voor thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) is het aantal laboratoriumaanvragen voor een TSH-test sterk gestegen, met name in de huisartsenpraktijk. Bij een afwijkende TSH-uitslag volgt bepaling van de serumconcentratie vrij T₄ (FT₄). Valt de FT₄-bepaling normaal uit, dan spreekt men al gauw van ‘subklinische hypothyreoïdie’ bij een verhoogde TSH-concentratie en van ‘subklinische hyperthyreoïdie’ bij een verlaagde TSH-concentratie. Stilzwijgend neemt men hierbij aan dat een schildklieraandoening de oorzaak van de afwijkende TSH-waarde is. Er zijn echter diverse andere oorzaken van een te hoge of te lage TSH-concentratie bij aanwezigheid van een normaal FT₄, bijvoorbeeld interferentie in de TSH-bepaling door heterofiele antistoffen, sommige farmaca, en bepaalde niet aan de schildklier gerelateerde ziekten, waaronder het ‘nonthyroidal illness’-syndroom. Deze oorzaken zijn meestal eenvoudig uit te sluiten op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek. Verder onderzoek (bijvoorbeeld bepaling van thyreoïdperoxidase(TPO)-antistoffen bij een verhoogde TSH-concentratie of schildklierscintigrafie bij een verlaagde TSH-concentratie) kan dan aannemelijk maken of er een schildklieraandoening is of niet.

De TSH-bepaling zal als eerste een afwijkend resultaat laten zien bij de ontwikkeling van euthyreoïdie naar hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie (tabel 1). Dit is te begrijpen uit het loglineaire verband tussen serum-TSH-concentratie en FT₄.1 De thyreotrope cel in de hypofyse is gevoelig voor kleine veranderingen in het FT₄, waardoor geringe veranderingen in de T₄-productie niet leiden tot serum-FT₄-waarden buiten het referentie-interval, maar wel tot TSH-waarden buiten het referentie-interval van 0,4-4,0 mE/l. Bij subklinische hypothyreoïdie ligt de FT₄-waarde beneden en bij subklinische hyperthyreoïdie boven het gemiddelde van de normale populatie, maar nog steeds binnen de boven- en benedengrenzen van de normaalwaarden.

Moeilijker te begrijpen is waarom sommige patiënten met een subklinische schildklierfunctiestoornis klachten hebben (die kunnen verbeteren na specifieke behandeling), en andere patiënten (met vaak dezelfde FT₄-waarden) vrij van klachten zijn.2 Een recente Deense studie heeft hierover meer inzicht verschaft.3 Het blijkt dat ieder individu een bepaald ‘setpoint’ van de hypofyse-schildklieras heeft, dat wil zeggen, een voor het individu unieke combinatie van streefwaarden van serum-FT₄ en TSH-concentratie. De intra-individuele variatie van serum-FT₄ en TSH-concentratie is beperkt en beweegt zich rondom de streefwaarden. Met andere woorden, de interindividuele variatie (waaruit de normaalwaarden worden afgeleid) is veel groter dan de intra-individuele variatie: iedere persoon heeft zijn of haar eigen, relatief kleine referentie-interval, dat echter niet als zodanig bekend is bij de interpretatie van de schildklieruitslagen. Stel dat twee patiënten (A en B) met een subklinische hypothyreoïdie beiden dezelfde FT₄-concentratie hebben van 12 pmol/l en stel dat het setpoint voor FT₄ bij patiënt A ligt op 18 pmol/l, dan betekent dit een afname van 6 pmol/l of een vermindering van circa 33 in de T₄-productie. Als het setpoint voor FT₄ bij patiënt B lag op 15 pmol/l, is er een afname van 3 pmol/l, een daling in de T₄-productie van slechts circa 16. Het is voorstelbaar dat patiënt A wel klachten heeft en patiënt B niet.

De term ‘subklinische schildklierfunctiestoornis’ is dan ook ongelukkig gekozen, daar deze suggereert dat er bij deze stoornis geen klinisch waarneembare klachten of verschijnselen van een teveel of tekort aan schildklierhormoon voorkomen, hetgeen lang niet altijd het geval is.2 Beter zou het zijn het adjectief ‘subklinisch’ te laten vervallen en te spreken van ‘graad-1’-, ‘graad-2’- en ‘graad-3’-hypo- of hyperthyreoïdie (respectievelijk alleen subklinisch, gering en manifest). De termen ‘subklinische hypothyreoïdie’ en ‘subklinische hyperthyreoïdie’ zijn echter zo ingeburgerd dat wij ze hier ook gebruiken. In dit caput selectum geven wij richtlijnen hoe tot een juiste diagnose van subklinische hypo- of hyperthyreoïdie te komen (om overdiagnostiek te vermijden), en geven wij aanbevelingen wanneer behandeling gewenst is (om overbehandeling te vermijden). Met name over het nut van behandeling bestaat veel onduidelijkheid, ook al omdat weinig uitkomsten van langetermijnstudies bekend zijn.

subklinische hypothyreoïdie

Subklinische hypothyreoïdie wordt gedefinieerd als de combinatie van een verhoogde TSH-concentratie en een normaal FT₄ ten gevolge van een licht verlaagde productie van schildklierhormoon. Andere oorzaken zijn doorgaans gemakkelijk uit te sluiten op grond van klinische gegevens (zie tabel 1). De prevalentie van subklinische hypothyreoïdie bedraagt 5-10.4 5 Spontaan herstel van de verhoogde TSH-concentratie treedt op in 5,5 van de gevallen. De kans op progressie naar manifeste hypothyreoïdie is echter hoog.

Van de patiënten heeft 75 slechts een licht verhoogde TSH-concentratie (5-10 mE/l); 50-80 heeft antistoffen tegen TPO.4 5 Bij vrouwen bedraagt het jaarlijks risico op het krijgen van hypothyreoïdie 2,6 indien alleen de TSH-concentratie verhoogd is, 4,3 als er ook antistoffen tegen TPO aanwezig zijn en 5 als beide factoren aanwezig zijn.4-6 Uiteindelijk ontstaat bij ongeveer 55 van de vrouwen met een TSH-concentratie van 6 mE/l of hoger en positieve anti-TPO-antistoffen een manifeste hypothyreoïdie binnen 20 jaar, waarbij het risico groter is naarmate de oorspronkelijke TSH-concentratie en de leeftijd hoger zijn (met name bij een leeftijd ouder dan 60 jaar bestaat er een sterk verhoogd risico). Bij mannen, bij wie de prevalentie van subklinische hypothyreoïdie en antistoffen tegen TPO veel lager is dan bij vrouwen (respectievelijk 28/1000 versus 75/1000, en 9/1000 versus 30/1000), is de incidentie van het ontstaan van manifeste hypothyreoïdie ook veel lager (0,6/1000/jaar versus 4,1/1000/jaar).6

consequenties

Dyslipidemie en hart- en vaatziekten

Hoewel er in dwarsdoorsnedestudies geen verschil was in het lipidespectrum van patiënten met subklinische hypothyreoïdie versus voor leeftijd en geslacht gematchte controlepatiënten,7 8 bleek een subgroep patiënten met een TSH-concentratie hoger dan 10 mE/l hogere concentraties totaal cholesterol en LDL-cholesterol te hebben, alsmede een lagere concentratie HDL-cholesterol.8 In longitudinale studies bleek behandeling van subklinische hypothyreoïdie te leiden tot een kleine, doch consistente verhoging van de HDL-cholesterolconcentratie,9-12 en, bij een TSH-concentratie hoger of gelijk aan 10 mE/l, tot een afname van de LDL-cholesterolconcentratie.10 Ook twee meta-analyses toonden aan dat behandeling van subklinische hypothyreoïdie leidt tot een afname van de totale cholesterolconcentratie met 0,2-0,4 mmol/l, en van de LDL-cholesterolconcentratie met circa 0,26 mmol/l.13 14 Het lijkt er dan ook op dat er bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie een tendens bestaat tot dyslipidemie, met verbetering van het lipidespectrum na levothyroxinebehandeling. Het is tot op heden niet duidelijk of deze veranderingen klinisch relevant zijn. Wel rapporteerde de Rotterdam-studie een samenhang tussen subklinische hypothyreoïdie enerzijds en atherosclerose van de aorta (oddsratio: 1,7; 95-BI: 1,1-2,6) en het optreden van een myocardinfarct (oddsratio 2,3; 95-BI: 1,3-4,0) anderzijds.15 Na correctie voor de bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten bleek subklinische hypothyreoïdie een onafhankelijke en net zo belangrijke risicofactor te zijn als roken en hypertensie. Op grond van observationele studies is berekend dat levothyroxinebehandeling effectief zou zijn bij een TSH-concentratie hoger of gelijk aan 10 mE/l, leidend tot een 8-reductie van de serumcholesterolconcentratie. Hiermee zou coronaire hartziekte bij 1 op de 95-200 patiënten na 5 jaar behandeling voorkomen kunnen worden.16

Depressie en cognitieve stoornissen

Klachten van subklinische hypothyreoïdie zijn vaak aspecifiek, zoals vermoeidheid en gewichtstoename. Hoewel vele studies een verhoogde prevalentie van subklinische hypothyreoïdie beschrijven bij patiënten met een depressie of bipolaire stoornis, moeten deze bevindingen kritisch bekeken worden gezien het ontbreken van adequate controlegroepen, bijkomend lithiumgebruik en de inclusie van patiënten op basis van alleen de aanwezigheid van antistoffen tegen TPO. Hoewel sommige auteurs aanwijzingen vonden voor een relatie tussen subklinische hypothyreoïdie en depressie,17 werd dit door andere auteurs niet bevestigd.18 Wel bleken patiënten met een depressie en subklinische hypothyreoïdie vaker een paniekstoornis te hebben en minder goed te reageren op antidepressiva dan euthyreoïde depressieve patiënten.19

Een recente gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie naar het effect van levothyroxinebehandeling bij 23 vrouwen met geringe subklinische hypothyreoïdie toonde een toename van de angstscore in de groep vrouwen behandeld met levothyroxine.20 Andere placebogecontroleerde klinische studies toonden echter dat behandeling van subklinische hypothyreoïdie bij circa 25 van de personen leidt tot afname van cognitieve of depressieve klachten.21 22 Zo verbeterden de klachten tijdens thyroxinegebruik bij 4 van de 17 vrouwen met subklinische hypothyreoïdie die dubbelblind en in een gekruiste opzet 6 maanden behandeld werden met thyroxine of placebo, waarbij de klachten werden vastgelegd met psychometrische tests en hun eigen scores.21 Ook een andere placebogecontroleerde, dubbelblinde, 1 jaar durende interventiestudie bij 33 patiënten met subklinische hypothyreoïdie toonde een verbetering in symptoomscore (via vragenlijsten) bij 8 van de 14 patiënten behandeld met thyroxine versus 3 van de 12 patiënten in de placebogroep.22 Een beperkte studie bij strumapatiënten liet zien dat subklinische hypothyreoïdie gepaard gaat met verslechtering van geheugenfuncties, en met verbetering van de geheugenfunctie na het starten van levothyroxinesuppletie.23

Ovulatoire disfunctie en zwangerschap

Subklinische hypothyreoïdie hangt samen met ovulatoire disfunctie en hierdoor met infertiliteit; thyroxinesuppletie kan in deze gevallen leiden tot fertiliteitsherstel.24 Zo was er bij 16 van 704 (2) vrouwen die geëvalueerd werden in verband met infertiliteit, een verhoogde TSH-concentratie (FT₄ werd niet gemeten), zonder symptomen of tekenen van hypothyreoïdie. Bij 11 van de 16 (69) vrouwen was er ovulatoire disfunctie. Behandeling van deze 11 vrouwen met levothyroxine resulteerde bij 7 van de 11 (64) in een zwangerschap. Hypothyreoïdie met name in het eerste trimester van de zwangerschap beïnvloedt de neuropsychologische ontwikkeling en de overleving van de foetus negatief en hangt samen met hypertensie en toxicose.25-28 Zo werd een lager IQ (gemiddeld 7 punten lager) gevonden op 7- tot 9-jarige leeftijd bij kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap hypothyreoïd bleken te zijn geweest (n = 48) vergeleken met kinderen van moeders die tijdens de zwangerschap euthyreoïd waren (n = 124).25 Uit een andere studie bleek dat kinderen (n = 220) van Nederlandse moeders met in de 12e zwangerschapsweek een plasma-FT₄ lager dan 10,4 pmol/l, op de leeftijd van 10 maanden lager scoorden op een psychomotorische ontwikkelingsschaal dan moeders met hogere plasma-FT₄-concentraties.26 Bij pasgeborenen van wie de moeders tijdens de eerste helft van de zwangerschap subklinisch hypothyreoïd waren (n = 7), werd het 1e jaar na de geboorte een statistisch significant lagere mentale ontwikkelingsindex (16 punten lager) gevonden dan bij de kinderen van euthyreoïde moeders (n = 7) (gemiddelde: 107,8 (15,3) versus 123,5 (17,8)).27 Op 2-jarige leeftijd was de score nog steeds 6 punten lager, doch dit verschil was niet meer statistisch significant. Hoewel de meningen hierover verdeeld zijn, gaan er allang stemmen op om bij ovulatoire disfunctie of zwangerschap over te gaan tot screening van de schildklierfunctie.24-29

behandeling

In de kliniek doet zich bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie de vraag voor of zij behandeld moeten worden of niet. Tot op heden zijn er onvoldoende resultaten van goede gerandomiseerde studies voorhanden om een gefundeerde uitspraak te doen over de vraag wie wel of niet behandeld moet worden; dit zal men op individuele basis moeten beoordelen (tabel 2).

Onzes inziens valt behandeling te overwegen bij een TSH-concentratie hoger dan 5 mE/l in combinatie met positieve TPO-antistoffen (gezien de hoge kans op progressie naar manifeste hypothyreoïdie), bij een TSH-concentratie hoger dan 10 mE/l bij afwezigheid van TPO-antistoffen (gezien de hoge kans op progressie naar manifeste hypothyreoïdie), bij aanwezigheid van een of meer risicofactoren voor hart- en vaatziekten (gezien de te verwachten daling van de cholesterolconcentratie met 0,2-0,4 mmol/l), bij een onvervulde zwangerschapswens op basis van ovulatoire disfunctie (gezien de redelijke kans op zwangerschap bij behandeling) en bij zwangerschap (gezien de potentiële nadelige gevolgen voor de foetus indien niet wordt behandeld). Bij klachten van vermoeidheid of gewichtstoename, en zeker bij klachten van cognitieve of depressieve aard, kan men een proefbehandeling met thyroxine overwegen, gedurende tenminste 3 maanden.

Hoewel gewichtstoename frequent wordt toegeschreven aan subklinische hypothyreoïdie, wordt op dit terrein met behandeling met thyroxine nu juist weinig succes geboekt.22 In geval behandeld wordt, adviseren wij de dosis thyroxine aan te passen tot een TSH-waarde in het laagnormale deel van de referentiewaarden (0,2-2,0 mE/l).

Jaarlijkse controle van de TSH-concentratie zal altijd nodig zijn.

subklinische hyperthyreoïdie

Subklinische hyperthyreoïdie wordt gedefinieerd als de combinatie van een verlaagde TSH-concentratie en een normaal FT₄ ten gevolge van een licht verhoogde productie van schildklierhormoon. Een T₃-bepaling dient plaats te vinden ter uitsluiting van een T₃-toxicose. Andere oorzaken van een verlaagde TSH-concentratie dienen uitgesloten te worden (tabel 3). Door de kliniek, soms aangevuld met de bepaling van schildklierantistoffen en schildklierscintigrafie, is ook hier het onderscheid tussen de verschillende oorzaken goed te maken (zie tabel 3).

De prevalentie van subklinische hyperthyreoïdie bedraagt 0,5-1,8.30 31 De TSH-concentratie normaliseert spontaan in 55 van de gevallen, blijft onveranderd bij 35 en bij 10 is er een progressie naar manifeste hyperthyreoïdie.6 32 33 Het jaarlijks risico op het ontstaan van manifeste hyperthyreoïdie bedraagt circa 5 in geval van een multinodulair struma, 4 bij autonoom functionerende adenomen, en is waarschijnlijk kleiner bij de ziekte van Graves.31

consequenties

Boezemfibrilleren

Subklinische hyperthyreoïdie is een risicofactor voor het ontstaan van boezemfibrilleren.30 Het relatieve risico op boezemfibrilleren bij een TSH-concentratie 34 Om theoretisch één geval van boezemfibrilleren over een periode van 10 jaar te voorkomen zou men 4,2 personen met subklinische hyperthyreoïdie moeten behandelen (berekende winst).35 Er zijn slechts beperkte aanwijzingen dat boezemfibrilleren bij patiënten met subklinische hyperthyreoïdie na het normaliseren van de TSH-concentratie spontaan dan wel na cardioversie verdwijnt.36

Osteoporose

Manifeste hyperthyreoïdie is een risicofactor voor osteoporose. Minder zeker is of subklinische hyperthyreoïdie dat ook is. In twee dwarsdoorsnedestudies bij patiënten met endogene subklinische hyperthyreoïdie (ten gevolge van een multinodulair struma), werd een significant lagere botdichtheid gevonden dan bij voor leeftijd gematchte controlepatiënten.37 38 Andere studies vonden een dergelijke samenhang niet.39 40 Bij postmenopauzale vrouwen met subklinische hyperthyreoïdie werd een jaarlijkse afname van de botdichtheid met 2 gevonden, reversibel na medicamenteuze correctie van de TSH-concentratie.41 Een meta-analyse bij patiënten met exogene subklinische hyperthyreoïdie toonde een verminderde botdichtheid, doch alleen bij postmenopauzale vrouwen.42 Tot nu toe is er geen bewijs dat patiënten met subklinische hyperthyreoïdie een verhoogde fractuurincidentie hebben. Bij vrouwen ouder dan 65 jaar bleek er geen verschil te zijn in het percentage fracturen tussen degenen met een normale TSH-concentratie (0,9) en een verlaagde TSH-concentratie (2,5).43 Ook een andere studie vond geen verschil.44

Dementie

Vele studies hebben de samenhang onderzocht tussen dementie (met name de ziekte van Alzheimer) en de schildklierfunctie. De resultaten van deze studies zijn inconsistent.45-49 In een grote prospectieve bevolkingsstudie bij 1843 deelnemers ouder dan 55 jaar bleek subklinische hyperthyreoïdie een meer dan 3-voudig verhoogd risico te geven voor het ontstaan van dementie (95-BI: 1,2-10,0) en de ziekte van Alzheimer (95-BI: 1,1-11,5). Dit risico bleek hoger als de antistoffen tegen TPO positief waren.50 51 Ook patiëntcontrolestudies toonden al eerder hoge antistoftiters tegen thyreoglobuline en TPO aan bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met controlepatiënten.52 Over hoe subklinische hyperthyreoïdie zou kunnen leiden tot dementie of de ziekte van Alzheimer kan slechts gespeculeerd worden.

behandeling

Om een behandeling te starten is het vereist uit te zoeken welke aandoening ten grondslag ligt aan de verlaagde TSH-waarde, temeer daar spontaan herstel van een verlaagde TSH-concentratie nogal eens voorkomt, met name als er geen nodulaire schildklierziekte in het spel is. Bij twijfel over de oorzaak lijkt het regelmatig controleren van de schildklierfunctie op zijn plaats. In geval van persisterende subklinische hyperthyreoïdie kan behandeling overwogen worden bij een nodulair struma, met name bij boezemfibrilleren. De eerste keus bestaat dan uit behandeling met jodium-131.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.