Subjectieve bijwerkingen van neuroleptica

Neuroleptica zijn vooral geïndiceerd bij de behandeling van psychotische patiënten. Om deze reden worden neuroleptica ook vaak antipsychotica genoemd. Daarnaast zijn neuroleptica geïndiceerd bij de behandeling van manie en van diverse stoornissen gepaard gaande met ernstige onrust. Het antipsychotische effect van neuroleptica wordt gerelateerd aan de blokkade van dopaminereceptoren in het mesolimbische systeem en in mesocorticale structuren. Blokkade van dopaminereceptoren in het nigrostriatale systeem verklaart dat neuroleptica extrapiramidale verschijnselen kunnen veroorzaken.

De effectiviteit van de neuroleptica wordt zowel in de acute behandeling van schizofrenie als in de onderhoudsbehandeling beperkt door een groot gebrek aan therapietrouw. Dit wordt deels verklaard door het optreden van bijwerkingen, waarvan de (observeerbare) extrapiramidale het bekendst zijn.12

Het is de Amerikaan van Nederlandse afkomst Van Putten geweest die als eerste uitvoerig allerlei subjectieve – dat wil zeggen niet-observeerbare – verschijnselen heeft beschreven, zoals die vermeld werden door patiënten die neuroleptica gebruikten.3 In zijn en andere publikaties zijn deze onder meer als volgt beschreven: ‘leeg gevoel’, ‘niet goed in het vel zitten’, ‘beroerd’, ‘loom voelen’, ‘dingen raken mij emotioneel niet’, ‘gejaagd gevoel van binnen’, ‘onrust’, ‘alsof niets uit mijn handen komt’ en ‘een opgesloten gevoel’.3-8

In een Scandinavisch onderzoek, dat werd uitgevoerd in 50 psychiatrische klinieken onder 2391 patiënten die neuroleptica gebruikten, werd gevonden dat 50 van de patiënten psychische symptomen zoals loomheid, snelle vermoeibaarheid, slaperigheid, geheugenstoornissen, concentratiestoornissen, depressie en angst vertoonde.9 In twee andere onderzoeken werden percentages gemeld van 10-25.10-11 In het Scandinavische onderzoek werd de behandelende artsen ook gevraagd naar hun oordeel over een eventueel verband tussen de klachten en het gebruik van neuroleptica. Opvallend is dat veel van de psychiaters een causaal verband tussen de (subjectieve) klachten en het gebruikte neurolepticum als twijfelachtig of onwaarschijnlijk beoordeelden.9

Subjectieve psychische klachten worden dus weliswaar veel geuit, maar worden toch door de behandelende artsen kennelijk vaak niet als (mogelijke) bijwerkingen van de neuroleptica beschouwd.

In dit artikel gaan wij nader in op de vraag om welke subjectieve klachten het gaat, of het bijwerkingen zijn, hoe ze onderscheiden kunnen worden van de andere bijwerkingen van neuroleptica en hoe ze voorkomen dan wel behandeld kunnen worden.

Neuroleptica bij gezonde proefpersonen

De eerste publikatie over proefpersonen stamt uit 1954 en betreft de observaties van het echtpaar Ernst, een man en vrouw die elkaar chloorpromazine gaven.12 Beiden ervoeren een scala van onaangename bijwerkingen, zowel van neurologische als van psychische aard, die ze zelf als ‘vitaal bedreigend’ beleefden.

In een ander onderzoek bij 42 gezonde proefpersonen, waarbij haloperidol en chloorpromazine met elkaar werden vergeleken, werden de volgende ‘subjectieve effecten’ gevonden: slaperigheid (meer bij chloorpromazine), concentratiestoornissen, apathie, zenuwachtigheid, motorische onrust en depressie.13

In een onderzoek bij 4 gezonde proefpersonen, waarin verschillende doseringen thioridazine werden vergeleken met placebo,14 werden (met de dosis samenhangende) negatieve effecten op reactievermogen, concentratievermogen, alertheid, op interesse in het werk en op rijvaardigheid waargenomen, alsmede gespannenheid, onrust en veranderingen in de stemming. Bij 21 gezonde proefpersonen die haloperidol kregen, werden sloomheid, verminderde spontaniteit en verwardheid gevonden, alsmede veel extrapiramidale bijwerkingen, zoals acute dystonie en acathisie.15

Kenmerken van de patiËnt

Uit de hiervoor beschreven onderzoeken blijkt dat neuroleptica bij gezonde proefpersonen diverse (ongewenste) psychische effecten kunnen hebben. Dit brengt ons tot de vraag of en zo ja, in hoeverre deze verschijnselen ook bij de patiënten als een gevolg (bijwerking) van het neurolepticagebruik moeten worden beschouwd of als passend bij de stoornissen en premorbide persoonlijkheid van de patiënt.

Psychotische (schizofrene) patiënten, ook zij die nooit met neuroleptica zijn behandeld, kunnen de volgende klachtensymptomen vertonen: affectvervlakking, gebrek aan logisch denken, apathie, verminderd vermogen emoties te beleven en aandachtsvermindering.1617 Het is dus moeilijk uit te maken in hoeverre negatieve symptomen en depressie deel uitmaken van de psychotische stoornis zelf of een reactie zijn op de psychose (depressie tijdens of na de psychose), dan wel samenhangen met de behandeling (subjectieve symptomen en depressie veroorzaakt door de neuroleptica). De aanwezigheid van depressieve symptomen heeft in ieder geval een ongunstige prognostische betekenis voor het verloop van het ziektebeeld.18 Wat betreft de aard van de psychose is gevonden dat patiënten met een paranoïde vorm van schizofrenie meer uiting geven aan de psychische neveneffecten van neuroleptica.19 Hierbij blijft overigens onduidelijk in hoeverre er echt sprake is van meer bijwerkingen dan wel van anders presenteren van of omgaan met klachten op basis van de paranoïde instelling van de patiënt.

Bij 208 niet-psychotische kinderen, behandeld met neuroleptica wegens het syndroom van Gilles de la Tourette, vond Bruun gelijksoortige klachten van dysforie (onder andere huilbuien, irritabiliteit, sociaal terugtrekken, angst bij jonge kinderen, stemmingswisselingen en suïcidaliteit bij adolescenten).20 Deze bevinding pleit er sterk voor dat de psychose geen noodzakelijke factor is voor subjectieve klachten bij neurolepticagebruik.

Wat betreft specifieke persoonlijkheidskenmerken van een patiënt is weinig bekend. Uit 2 onderzoeken komt naar voren dat extraverte personen meer klagen over ‘storende angst’ en introverte personen meer over ‘innerlijke leegheid’.2122 Patiënten die al voor de behandeling als emotioneel labiel werden beschouwd, hadden de meeste klachten.23 In 2 psychodynamisch georiënteerde publikaties wordt onder andere benadrukt dat het gebruik van neuroleptica symbolisch als een aanslag op de mannelijkheid wordt beschouwd.824

Samenhang met extrapiramidale stoornissen

Reeds in 1974 werden door Van Putten de subjectieve bijwerkingen van neuroleptica, althans voor een belangrijk deel, in verband gebracht met de extrapiramidale bijwerkingen die deze middelen kunnen veroorzaken.3 In later onderzoek onderscheidde hij hierbij akinesie en acathisie (tabel),1925 met vooral subjectieve psychische symptomen en geen (of weinig) motorische symptomen.

Van Putten zag een verband tussen het weigeren van medicatie en het optreden van deze subjectieve ofwel lichte extrapiramidale bijwerkingen.3 Onder 85 patiënten die hij zelf al minimaal 2 jaar kende en bij wie naar zijn oordeel de noodzaak tot behandeling met neuroleptica vaststond, waren 39 patiënten die medicijnen weigerden of deze alleen maar in lagere dosering wilden gebruiken (46). Bij 35 van die 39 patiënten constateerde hij in meerdere of mindere mate extrapiramidale symptomen (90). Van de 46 niet-weigeraars vertoonden slechts 9 patiënten extrapiramidale symptomen (20). Van de 35 patiënten met extrapiramidale symptomen vertoonde 54 akinesie en 67 acathisie. Bij deze groep werden ook de patiënten gerekend die een lichte vorm van akinesie of acathisie zonder motorische (dus subjectieve) verschijnselen hadden.

Een dergelijk verband tussen subjectieve bijwerkingen en extrapiramidale symptomen is overigens niet door iedereen gevonden. Patiënten die direct na het begin van een behandeling met neuroleptica veel subjectieve klachten hadden (‘dysphoric response’), waren niet dezelfden als de patiënten met extrapiramidale symptomen.2627

In een opmerkelijk onderzoek werd aan patiënten gevraagd in hoeverre zij zelf positief of negatief oordeelden over met naam en toenaam genoemde neuroleptica.28 De auteurs vonden een significante samenhang tussen een negatief oordeel over genoemde middelen en een latere weigering medicatie te gebruiken. Een belangrijke bevinding daarbij was dat parkinsonisme (15) en acathisie (38) niet significant met het negatieve oordeel over de gebruikte medicijnen correleerden, terwijl akinesie (69) dat wel deed. De auteurs concludeerden dat een negatief oordeel (‘subjective dysphoria’) niet als een extrapiramidaal syndroom gezien moet worden. Naar hun mening is het mogelijk een gezonde reactie van patiënten die ‘nog in opstand komen tegen ongewenste gevoelens en deze niet passief over zich laten komen’. Er zijn 2 publikaties die suïcidaliteit en 2 die agressie in verband brengen met acathisie;729-31 alle zijn anekdotisch van aard.

Hoewel het verband tussen subjectieve bijwerkingen en (lichte) extrapiramidale bijwerkingen dus zeker niet in alle gevallen duidelijk is, bevelen diverse auteurs aan om patiënten die subjectieve klachten uiten,3233 als proef anticholinergica te geven. Wanneer de klachten dan verminderen, beschouwen zij dat als een aanwijzing dat ze extrapiramidaal van aard zijn. In diverse onderzoeken is gevonden dat bij sommige patiënten de stemming of het subjectief welbevinden dan inderdaad verbetert.3334 Overigens worden ook ?-blokkers en benzodiazepinen aanbevolen.35

Beschouwing

Gegeven de beperking van onze kennis is het een hachelijke zaak om de subjectieve bijwerkingen als studieobject te kiezen, maar de ernst van de geschetste problematiek is een reden om hieraan toch aandacht te besteden. Het kan ertoe leiden dat men de patiënt en diens ziekte beter gaat begrijpen.3637

Het is vooralsnog niet duidelijk in hoeverre en met name in welke mate neuroleptica leiden tot subjectieve klachten. De ervaringen van gezonde proefpersonen die neuroleptica gebruiken, ondersteunen de mening van veel patiënten dat neuroleptica wel degelijk tot subjectieve psychische klachten kunnen leiden. Er zijn echter op dit moment geen gegevens van prospectieve onderzoeken met controlegroepen beschikbaar, noch onderzoeksgegevens over de gevolgen van het stoppen van de medicatie. Emerich en Sanberg geven aan dat het begrip ‘neuroleptic dysphoria’ van belang is en doen een suggestie voor experimenteel diermodelonderzoek waarbij gebruik gemaakt wordt van ‘emotional defecation’ bij ratten.38

Als patiënten subjectieve klachten uiten, worden die klachten vaak gebagatelliseerd of beschouwd als negatieve symptomen en (of) depressiviteit, behorend bij de stoornis. Vanwege de aard van de klachten en vanwege het feit dat ze aanleiding kunnen zijn tot medicatieweigering dient aan het optreden, vermijden en eventueel behandelen van de betreffende verschijnselen aandacht te worden besteed.39

Hoewel het veelal niet mogelijk is om uit te maken of subjectieve psychische klachten nu wel of niet een bijwerking zijn van de medicatie, willen wij proberen voor de praktijk een aantal aanbevelingen te doen, gericht op het voorkomen en bestrijden van dergelijke klachten.

– Goede voorlichting van de patiënt en zijn verwanten over de mogelijke voordelen en nadelen (bijwerkingen) van het gebruik van neuroleptica is noodzakelijk. Hierbij moet in elk geval tijd besteed worden aan de reële bezwaren die veel patiënten (en hun verwanten) tegen neurolepticagebruik hebben. Weerstand tegen medicatie kan een loochening van de ziekte zijn, maar kan ook berusten op een reële angst voor de invaliderende bijwerkingen (tardieve dyskinesie) of op ervaring met de subjectieve klachten. Uiteindelijk is het voor de patiënt een afwegen van twee kwaden: het optreden van (eventueel ook subjectieve) bijwerkingen of een recidief van de psychose met alle sociale en emotionele ontwrichtingen van dien.

– Om uit te maken of subjectieve klachten een (mogelijke) uiting zijn van extrapiramidale bijwerkingen is een eenmalige, bijvoorbeeld intramusculaire, toediening van een anticholinergicum aangewezen. Als de klachten een extrapiramidale basis hebben, zullen zij verminderen.

– Bij patiënten zonder positieve psychotische symptomen (bijv. duidelijke hallucinaties of wanen) kan ook een depressie aanwezig zijn; er kan dus overwogen worden een behandeling met antidepressiva te starten, naast de antipsychotische therapie. Hierbij moet echter wel rekening worden gehouden met een mogelijk psychose-luxerend aspect van antidepressiva, dat vooral bij patiënten met nog aanwezige positieve symptomen is beschreven.4041

– In de onderhoudsbehandeling van psychosen, met name schizofrenie, is het verstandig zo laag mogelijk te doseren. Hierbij is de strategie van een lage onderhoudsdosering gecombineerd met dosisverhoging bij dreigende decompensatie te verkiezen boven een constant hoge dosering die een decompensatie geheel kan voorkomen. doch die de patiënt, zeker de ambulante, ernstig kan belemmeren in zijn sociaal functioneren.