Stollingsafwijkingen bij patiënten met kanker: mogelijk aangrijpingspunt voor therapie

Bij patiënten met kanker komen stollingsstoornissen vaker voor dan bij gezonde mensen. Dit kan zich uiten als trombocytose of als een verhoogd trombocyten- of fibrinogeenverbruik (met fibrinogeenverbruik bedoelen wij in dit artikel alleen door de tumor geïnduceerd fibrinogeenverbruik). Complicaties van stollingsstoornissen, bijvoorbeeld trombose, vormen de op één na meest voorkomende doodsoorzaak bij patiënten met kanker.12 Omgekeerd wordt bij patiënten die zich presenteren met een diepe veneuze trombose of met longembolie vaker kanker gediagnosticeerd dan bij patiënten in het algemeen.3-5 Dit verband tussen trombo-embolieën en kanker werd eind vorige eeuw al door Trousseau beschreven. 6 Stollingsstoornissen bij kanker kunnen ook veroorzaakt worden door chemotherapie, maar deze laten wij hier buiten beschouwing.

trombocytose, trombocytenverbruik en trombocytopenie

Trombocytose

Trombocytose is gedefinieerd als meer dan 400 × 10⁹ trombocyten per liter bloed. De prevalentie van trombocytose bij patiënten met kanker varieert in de literatuur van 1,5 bij endometriumcarcinomen tot 60 bij longcarcinomen.7 8 Bij trombocytose is er tot in 40 van de gevallen een onderliggende maligniteit.9 10 Trombocytose is een onafhankelijke prognostische factor voor overleving bij patiënten met een primair longcarcinoom;11 in dit onderzoek verschilde het trombocytenaantal significant voor de verschillende TNM-stadia, met hogere aantallen bij gedissemineerde ziekte. Ook een preoperatief verhoogd trombocytenaantal van patiënten met een coloncarcinoom houdt verband met een slechtere prognose.12

Hoewel de oorzaak van trombocytose bij kanker niet duidelijk is, zou een van de oorzaken kunnen zijn dat tumoren factoren produceren die de megakaryocytopoëse stimuleren, zoals cytokinen (interleukine(IL)-6) en groeifactoren, zoals macrofaagkoloniestimulerende factor en granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor.13 14 Er is een correlatie gevonden tussen hoge IL-6-concentraties in ascitesvloeistof en trombocytose bij patiënten met ovariumtumoren, hetgeen erop wijst dat IL-6 ten grondslag zou kunnen liggen aan deze trombocytose.15

Verhoogd trombocytenverbruik

Een andere oorzaak van trombocytose kan een verhoogd trombocytenverbruik zijn, dat overgecompenseerd wordt door een verhoogde trombocytenproductie. 1617 Meestal blijft een verhoogd verbruik onopgemerkt, omdat het verbruik van trombocyten niet routinematig wordt bepaald. Een oorzaak van een verhoogd trombocytenverbruik kan diffuse intravasale stolling (DIS) zijn. DIS komt voor als een paraneoplastisch verschijnsel en men denkt dat de onderliggende oorzaak een te sterke, door de tumor geïnduceerde activatie van de stollingscascade is. DIS is een syndroom dat gekenmerkt wordt door excessieve trombine- en plasmineactiviteit, met als gevolg zowel een toegenomen vorming als een toegenomen afbraak van fibrine.18 Patiënten met een verhoogd trombocytenverbruik lijken een slechtere prognose te hebben. Een verhoogd trombocytenverbruik is omkeerbaar bij succesvolle behandeling van de onderliggende tumor.17

Trombocytopenie

Naast trombocytose komt ook trombo(cyto)penie voor bij kanker. Trombopenie wordt gedefinieerd als minder dan 150 × 10⁹ trombocyten per liter bloed. De prevalentie van trombopenie bij kanker varieert in de literatuur tussen 4-28. Meestal wordt trombopenie veroorzaakt door beenmerginfiltratie, maar ze kan ook een gevolg zijn van acute DIS.19 Trombopenie kan zowel intratumorale, gelokaliseerde als diffuse bloedingen veroorzaken. Klassiek is het voorbeeld van trombopenie bij een patiënt met prostaatkanker.20

trombose

Trombose is een belangrijke complicatie bij patiënten met kanker. Tumorgeïnduceerde trombusvorming komt vooral voor bij niertumoren, waarbij de trombus in de V. renalis soms tot in de V. cava inferior en incidenteel zelfs tot in het rechter atrium reikt (figuur 1).2122 Een trombotisch accident (trombose, longembolie) kan het eerste symptoom van een maligniteit zijn en gaat samen met een verhoogd risico op de manifestatie van kanker in de daaropvolgende periode.3-5 Binnen 6 maanden na diagnose van een diepe veneuze trombose wordt kanker 5 keer zo vaak gediagnosticeerd als in een gematchte controlegroep.3 Dit verband is nog sterker bij patiënten met recidiverende trombotische accidenten.5 Trombose bij kanker kan onder andere veroorzaakt worden door activatie van het stollingssysteem, externe compressie van vaten door solide tumormassa's of door directe vasculaire invasie van tumorcellen.1

pathofysiologie van stollingsstoornissen bij kanker

Uit klinische en experimentele observaties is gebleken dat bepaalde tumoren het stollingssysteem kunnen activeren. De pathofysiologische mogelijkheden worden toegelicht in figuur 2. Met diermodellen is aangetoond dat fibrine en trombocyten bijdragen aan het metastaseringsproces: intraveneus toegediende tumorcellen werden omgeven door fibrine en trombocyten, nadat ze waren vastgelopen in de capillairen van de long.2324 Dit complex drong zich tussen de endotheelcellen en kon zo uitgroeien tot een metastase. Als de tumorcellen echter werden toegediend in trombopene muizen, ontstonden er minder longmetastasen. Dit effect was omkeerbaar door trombocytentransfusies.2324

Opbouw van tumormatrix

Fibrine komt in hoge mate tot expressie in de extracellulaire matrix van tumoren.25 Fibrine kan als tijdelijke matrix voor een groeiende tumor fungeren. Er zijn aanwijzingen dat fibrine ook belangrijk is voor vaatnieuwvorming (angiogenese) in tumoren.2627 Het feit dat fibrine in de extracellulaire matrix van tumoren voorkomt, impliceert dat bepaalde plasma-eiwitten, die normaliter niet door de vaatwand heen kunnen, in tumoren wel door de vaatwand naar de extracellulaire matrix kunnen lekken. Fibrinogeen, de bouwsteen van fibrine, wordt namelijk alleen door de lever geproduceerd en uitgescheiden in het circulerende bloed. De omzetting van fibrinogeen in fibrine is het gevolg van stollingsactivatie.

Dvorak et al. waren de eersten die aantoonden dat tumoren door het uitscheiden van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF; door hen nog ‘vascular permeability factor’ genoemd) hyperpermeabiliteit van de vaten veroorzaken. Deze hyperpermeabiliteit van de vaatwand veroorzaakt diffusie van fibrinogeen en andere stollingsfactoren in de extracellulaire matrix.1 Weefselfactor, een membraaneiwit, is een belangrijke factor voor de activatie van deze geëxtravaseerde stollingsfactoren. Weefselfactor vormt een complex met factor VII; dit complex activeert factor X. Geactiveerd factor X zorgt voor de omzetting van protrombine naar trombine. Trombine activeert trombocyten en zorgt voor de omzetting van fibrinogeen naar fibrine.28 Aangezien weefselfactor betrokken is bij de vorming van fibrine, zou weefselfactor medeverantwoordelijk kunnen zijn voor een verhoogd fibrinogeenverbruik bij kanker.29

Tumoren kunnen het stollingssysteem activeren door procoagulantia tot expressie te brengen, zoals het zogenaamde kankerprocoagulans of weefselfactor.27 De expressie van weefselfactor blijkt gecorreleerd te zijn met de histologische differentiatiegraad van een tumor: minder gedifferentieerde tumoren hebben meer weefselfactorantigeen op hun membraan.30 Tumoren scheiden cytokinen of groeifactoren uit, zoals tumornecrosisfactor (TNF-?), IL-1 en VEGF, die weefselfactorexpressie op endotheelcellen induceren.31 Weefselfactor komt ook voor op met de tumor samenhangende monocyten/macrofagen en endotheelcellen.28 Als maat voor de stollingsactivatie kan het circulerende trombine worden bepaald door de concentratie van het trombine-antitrombine-(TAT)-complex in de circulatie te meten. Verhoogde concentraties van TAT-complexen werden gemeten bij patiënten met kanker, hetgeen duidt op een toegenomen trombinevorming en dus op stollingsactivatie.2932 In andere onderzoeken werden ook afwijkingen gevonden, zoals verhoogde concentraties van protrombinefragmenten, factor V, VII, IX en X en verlengde stollingstijden (protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd).3334

Afbraak van de tumormatrix

Naast de opbouw van een tijdelijke extracellulaire matrix, vindt ook afbraak van de extracellulaire matrix plaats. Afbraak is nodig voor migratie van tumorcellen, endotheelcellen en andere cellen, zoals fibroblasten en macrofagen. Tumorcellen kunnen enzymen produceren die de extracellulaire matrix afbreken en zetten ook andere cellen aan tot productie van dergelijke enzymen, zoals het plasminogeen-plasminesysteem. Met name plasmine zorgt voor de afbraak van fibrine.35 Plasmine wordt uit plasminogeen gevormd onder invloed van urokinase of weefselplasminogeenactivator. Door de hyperpermeabiliteit komt ook plasminogeen, dat in de lever wordt gesynthetiseerd, in de extracellulaire matrix voor. Ook spelen matrixmetalloproteïnasen, specifieke enzymen die collageen afbreken, een rol bij de afbraak van de extracellulaire matrix.36 Sommige metalloproteïnasen worden geactiveerd door plasmine. Zowel matrixmetalloproteïnasen als urokinase worden door verschillende tumoren geproduceerd en een hoge expressie van deze enzymen lijkt te correleren met een slechte prognose.37

stollingsfactoren en angiogenese

De fibrinematrix lijkt niet alleen voor tumorcellen van belang, maar stimuleert ook (tumor)angiogenese.25 Ook voor de stollingsfactoren weefselfactor en trombine is in preklinische onderzoeken aangetoond dat ze angiogenese stimuleren.38 39 Het is onduidelijk in welke mate deze factoren van belang zijn voor de proliferatie en migratie van tumorcellen zelf, ten opzichte van hun rol in de tumorangiogenese in vivo. Trombocyten, als belangrijke dragers van zowel pro- als anti-angiogene factoren, zoals respectievelijk VEGF en trombospondine, lijken ook betrokken bij tumorgeïnduceerde angiogenese.40 41 Onze hypothese is dat deze trombocyten netto een belangrijk pro-angiogeen effect hebben op door de tumor geïnduceerde angiogenese.42 In een recent onderzoek bij patiënten met een wekedelensarcoom bleek niet alleen dat de stollingscascade in deze sterk gevasculariseerde tumoren was geactiveerd, maar ook dat trombocyten in het vaatbed van deze tumoren worden geactiveerd.43

klinische implicaties

Preklinische onderzoeken van eind jaren zestig en begin jaren zeventig van de vorige eeuw toonden al aan dat vermindering van het trombocytenaantal een reductie van het aantal metastasen en remming van tumorgroei veroorzaakte.24 Ook werd in verschillende proefdiermodellen gevonden dat anticoagulantia tumorgroei en metastasering konden remmen.44 Zo werd een remming gezien van de tumorgroei van 40 gedurende orale toediening van anticoagulantia aan muizen met Lewis-longtumoren, vergeleken met muizen die niet of intermitterend werden behandeld.45 Begin 1999 is er een duidelijk overzicht verschenen van deze preklinische onderzoeken, maar ook van de (meestal kleine) klinische trials met verschillende anticoagulantia.46 Van verschillende medicamenten die vaak door de huisarts worden voorgeschreven, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), is aangetoond dat ze tumorgroei en metastasering in preklinische tumormodellen kunnen remmen. Eén van deze NSAID's, sulindac, bleek zelfs een sterke angiogeneseremmer. In combinatie met een andere angiogeneseremmer (thalidomide) zou sulindac de tumorgroei zelfs voor 70 kunnen remmen (bij konijnen).47 Klassieke anticoagulantia, zoals heparine en coumarine, zijn in grote klinische onderzoeken onderzocht. In sommige van deze onderzoeken is een antitumoreffect van heparine gevonden.48 Dit effect zou verklaard kunnen worden, doordat heparine de trombinevorming en dientengevolge de fibrinevorming remt. In een multicentrisch onderzoek bleek coumarine geen significant gunstig effect op de overlevingsduur te hebben bij patiënten met longkanker die werden behandeld met chemotherapie en radiotherapie.49 De opzet van dit onderzoek werd echter nog tijdens het onderzoek veranderd en de duur van de coumarinebehandeling (gedurende de chemotherapie) was naar onze mening te kort om definitieve conclusies te kunnen trekken. Gerandomiseerd fase-III-onderzoek met langdurige behandeling (> 1 jaar) zal het mogelijke belang van heparine en coumarine, waarschijnlijk in combinatie met cytotoxische therapie, moeten uitwijzen.

conclusie

Het is in de afgelopen decennia steeds duidelijker geworden dat het stollingssysteem betrokken is bij tumorgroei, -metastasering en -angiogenese. Naast stollingsfactoren lijken ook trombocyten hierbij van groot belang. Dit zou kunnen verklaren waarom bij kanker een verhoogd trombocytenverbruik optreedt en waarom trombocytose bij kanker van ongunstige prognostische betekenis is. In het algemeen wordt het trombocytenverbruik niet gemeten, maar wij denken dat het van groter prognostisch belang is dan trombocytose op zich. Van verschillende anticoagulantia is met name in preklinische, maar ook al wel in klinische onderzoeken aangetoond dat ze tumorgroei kunnen remmen. Mogelijk vormen de interacties tussen stolling en angiogenese in tumorgroei en metastasering een nog niet optimaal benut aangrijpingspunt voor de behandeling van kanker, met name in de adjuvante setting.